培美曲塞联合EGFR-TKI用于EGFR-TKI治疗失败后晚期NSCLC的临床观察

寻 琛 王 琳 廖 峰 张 瑜 姚 琳

根据晚期非小细胞肺癌(NSCLC)NCCN临床实践指南，晚期NSCLC经过多线化疗并且应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)失败后已无标准治疗手段。目前临床选择包括化疗与EGFR-TKI序贯使用、化疗联合大分子靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗等，以及选用新一代不可逆的EGFR-TKI制剂如阿法替尼等。近年来，我科对晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗失败后给予培美曲塞同步联合EGFR-TKI治疗，观察其安全性和有效性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组共7例患者，其中女性2例，男性5例；年龄49～76岁，中位年龄为57岁；经组织学病理确诊为肺腺癌。7例均通过测序法检测组织或血液中EGFR基因突变情况，其中1例为野生型，6例为突变型。突变型患者中有1例为19和21外显子同时突变。7例患者均接受过EGFR-TKI治疗，其中特罗凯治疗5例，易瑞沙治疗2例。厄洛替尼150 mg，每日1次；吉非替尼250 mg，每日1次。EGFR-TKI治疗前6例均曾接受过二线以上化疗。EGFR-TKI既往治疗期间3例患者最佳疗效为PR，3例为SD，1例PD，TTP时间0.7～11个月。

1.2 治疗方法

7例患者均在EGFR-TKI治疗进展后给予培美曲塞(500 mg/m2，静脉滴注，d1，每21天重复1次)同时联合原EGFR-TKI治疗，EGFR-TKI剂量不变。每2个周期评价行胸腹部CT及脑部MR评估疗效。

1.3 疗效与不良反应判定标准

实体瘤近期疗效评价采用(RECISE1.0)版标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算总有效率(RR)，CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。不良反应评价根据美国国立癌症协会通用毒性标准NCI CTC V3.0版分为1～4级。疾病无进展生存(PFS)为治疗开始至疾病进展的时间。

2 结果

2.1 疗效

全组7例患者中6例可进行疗效评价，PR 2例，SD 2例，PD 2例，有效率为 33.3%，疾病控制率66.7%。2例PD的患者中1例患者在培美曲塞用药1周左右浅表包块有所缩小，但9天后又逐渐增大。7例患者PFS 0.6～11个月，中位PFS 2.5个月，2例PR的患者仍在联合治疗中。

2.2 不良反应

7例患者在既往EGFR-TKI治疗期间有5例出现1～2度皮疹(均为特罗凯治疗患者)，其中1例在培美曲塞联合EGFR-TKI后出现皮疹加重(2度)，给予对症处理后缓解至单用EGFR-TKI状态(1度)。该例患者在第2周期培美曲塞联合EGFR-TKI治疗后第10天出现4度粒细胞减少及3度血小板减少，并出现2度粒缺性发热。1例患者出现粒细胞减少，1例患者出现谷丙转氨酶升高，均经对症治疗后缓解。1例患者因出现3度咯血在外院行病灶肺叶切除术，故未能进行疗效评估。无治疗相关性死亡。

3 讨论

2008年FAST-ACT研究[1]开始尝试化疗序贯EGFR-TKIs的应用，结果显示吉西他滨/顺铂序贯厄洛替尼治疗较单用化疗组可显著延长患者中位无进展生存时间，化疗序贯EGFR-TKIs的给药模式成为人们的关注热点。2011年ASCO会议上报道的一项旨在比较培美曲塞和培美曲塞联合厄洛替尼二线治疗NSCLC的优势性的Ⅱ期临床研究[2]，结果显示培美曲塞联合用药组的中位PFS和OS均较单药组延长(PFS：3.2个月 vs 2.9个月，OS 11.8个月 vs 7.8个月)。该研究的成功又一次点燃了化疗和EGFR-TKIs两药同步联合治疗的希望。2012年ESMO会议上又再次报道了2个培美曲塞与EGFR-TKI联合的临床研究[3-4]，结果均显示联合治疗组相对培美曲塞单药治疗在PFS或OS上有显著延长。但以上培美曲塞的研究均在一线化疗失败且未接受过EGFR-TKI的人群中进行，而本组患者入组时均接受过二线以上的化疗并接受EGFR-TKI治疗后进展，仍得到33.3%的有效率，疾病控制率达到66.7%，疗效显著。

2009年，IPASS研究[5]首次将EGFR基因突变状态与EGFR-TKIs疗效的相关性紧密联系在一起，EGFR基因突变型患者使用EGFR-TKIs的疗效好。2012年，FAST-ACT Ⅱ研究公布的结果表明[6-7]，EGFR突变患者接受化疗序贯厄洛替尼组与序贯安慰剂组的PFS分别为16.8个月和6.9个月(P<0.001)，OS分别为31.4个月和20.6个月(P=0.0092)，较总体人群的预后延长更为显著。据此我们推测EGFR基因突变状态可能是决定化疗与EGFR-TKIs两药联用最佳方式的关键因素之一。结合本组6例可评价患者，获得疾病控制的4例患者均为EGFR突变型，2例PD患者中1例为EGFR野生型，另一例突变型患者虽总体评价进展，但浅表肿块亦曾一度缩小。这提示我们在EGFR突变型的患者中，采用培美曲塞联合EGFR-TKI可重新获得较好的疾病控制。目前有一项研究在EGFR突变阳性的非鳞癌Ⅳ期NSCLC患者中进行，在吉非替尼治疗失败后比较培美曲塞联合吉非替尼与吉非替尼单药的临床Ⅱ期研究(NCT01469000/IMPRESS) 正在入组，研究的主要终点为PFS。我们拭目以待这一试验的结果。

培美曲塞与EGFR-TKI同步联合能取得协同作用的原因，研究者进行了一些基础研究和假设。Li等[8]通过对NSCLC细胞株的研究发现，培美曲塞可能诱导EGFR/PI3K/AKT通路的激活，而随后的厄洛替尼则通过抑制该通路达到最大化抑制肿瘤生长的目的，从而得到协同的抗肿瘤作用。另一种假设[9]认为，两者产生协同作用的机制可能是培美曲塞诱导了EGFR配体的表达，从而激活了EGFR通路，使得厄洛替尼对EGFR的抑制作用增强；另一方面厄洛替尼将肿瘤细胞阻滞在G1期，使得细胞的基因表达发生改变，比如TS酶的表达减少，从而使培美曲塞的疗效增强。两者相互作用从而达到协同抗肿瘤的效果。近年来又有研究发现，同一肺癌病灶的不同部分，同一患者的不同病灶，甚至同一病灶治疗前后EGFR突变状态都有可能不同[10]。吴一龙等更提出EGFR突变丰度[11]的概念，其研究表明EGFR突变丰度高的患者靶向药物疗效最好，低丰度的患者效果较差。EGFR基因突变细胞和非突变细胞的同时存在可能是两药联合应用的基础。

对于曾接受过两线以上化疗方案的晚期NSCLC患者，其体力状况一般已相对较差，在后续治疗的选择上应充分考虑患者的耐受性。本组7例采用培美曲塞联合EGFR-TKI治疗的患者中，除1例患者出现4度骨髓抑制外，其余6例患者治疗相关性不良反应轻微且可控制，我们认为培美曲塞联合EGFR-TKI是多线治疗失败后晚期NSCLC患者特别是EGFR突变型患者后续治疗选择，值得扩大样本量进一步确证。

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