试验性数据挖掘计划突显定量构效关系问题

试验性数据挖掘计划突显定量构效关系问题

2014年9月18日 来源：《规制毒理学与药理学》

美国研究人员表示，对一项从大量毒性数据库中挖掘信息的自动化方法进行的一项试验突显了目前的定量构效关系 (QSAR) 方法存在的问题。

该系统由来自美国罗格斯大学和国家毒理学计划的科学家组成的一个研究小组开发，它能针对某一特定要求扫描数据库以选择最合适的试验。在使用所选择的试验进行的试验中，具有相似生物学作用的化学物质并不具有相似的结构，这与“相似化合物具有相似活性”的定量构效关系假设相悖。

“我认为，在当前这个大数据时代，应当将定量构效关系推进到一个新的阶段，”来自罗格斯大学化学系的该研究的首席研究员Hao Zhu表示。“我们不应仅使用一组数据集或多组数据集，而应将所有相关数据汇集起来，作为系统作用包括到模型中。”

在一篇综述文章中，这些研究人员详细介绍了从大量的高吞吐量筛查数据中提取和分析信息的最新方法。“在当前的大数据背景中，最关键的问题是确定有用的体外数据，”他们表示。尽管理论上，这一工作可以由人类专家进行，但该研究小组更倾向于由数据驱动的方法。他们选择的策略是基于体外-体内关系来选择试验方法。

Zhu博士与来自美国罗格斯计算和整合生物学中心的Jun Zhang和来自美国毒理学计划的Jui-Hua Hsieh合作，开发了一种自动化工具来评估哪些生物试验与急性大鼠毒性最为相关。

使用PubChem数据库中的大鼠毒性数据，这些研究人员为大约5000种化合物获得了生物试验数据。随后，他们开发了一个评分体系来评定这些结果与动物急性毒性的相关程度。S得分基于下列事实：一项试验得到阳性反应“意义重大”，而得到阴性反应则“意义不大”，Zhu博士表示。尽管通常以相同的方式对待阳性和阴性结果，但“我们认为，添加了权重的搜索更为合理”，他解释说。S得分更高的化合物具有更高的毒性潜力。

这些研究人员建议，可以使用得分最高的试验来确定未经试验的化学物质未来进行动物试验的优先次序。为了测试他们的理论，他们使用排在前47位的生物试验来确定“新”PubChem化学物质可能是急性动物毒物的优先性，并得到了一份包括32种高S得分的化合物的清单。然后，他们搜索研究文献，为所有这些化学物质寻找毒性报告。其中6种物质已被证明会在人类身上导致特定副作用，而大部分其他物质被用于化学疗法，并被证明具有细胞毒性。这“提供了间接但明确的证据表明，我们的工具在用于确定未来进行动物试验的优先潜在毒物方面的适用性。”

这些研究人员在研究过程中发现，大部分排在前列的化合物具有不同的化学结构，尽管它们在试验中显示了相似的反应特征。

Zhu博士打算将该小组的方法放到一个网站上，供所有人使用。该方法可以用于处理其他公开的数据来源，比如，在ToxCast计划和Tox21计划中产生的数据，这些研究人员表示。

这篇综述文章发表在《规制毒理学与药理学》上。

引自《化学品安全信息周报》2014年第39期总第303期 (中国检验检疫科学研究院化学品安全研究所编译)

http://www.chinachemicals.org.cn/reported_detail.aspx?contentid=315&ClassID=230