沙格列汀对多种口服降糖药物控制不良2型糖尿病的疗效及安全性研究

李顺斌 邱蔚 王文华 施万春 郑淑莺 沈建国

沙格列汀对多种口服降糖药物控制不良2型糖尿病的疗效及安全性研究

李顺斌 邱蔚 王文华 施万春 郑淑莺 沈建国

目的 观察二肽基肽酶Ⅳ抑制剂沙格列汀对多种口服降糖药物治疗3个月以上血糖控制不良的2型糖尿病患者的疗效和安全性。方法入选研究对象90例，比较沙格列汀治疗前后空腹血糖、空腹胰岛素、服糖后1、2、3h血糖和胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）、TG、TC、LDL-C、HDL-C、胰高血糖素、BMI、胰高血糖素/胰岛素比值及稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。结果治疗后患者空腹血糖由（9．5±2．6）mmol/L降至（6．8±1．8）mmol/L、服糖后2h血糖由（14．8±3．2）mmol/L降至（8．9±2．3）mmol/L、HbA1c由（8．4±2．2）%降至（7．0±1．3）%、服糖后2h胰高血糖素由（169．6±50．6）ng/L降至（101．4±40．8）ng/L，与治疗前比较均有统计学差异（均P＜0．01），且无低血糖及体重增加等不良反应。结论沙格列汀能有效降低多种口服降糖药控制不良的2型糖尿病患者的血糖水平，具有良好的安全性。

二肽基肽酶类 拮抗剂 抑制剂 糖尿病，2型

二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-4）抑制剂可通过抑制DPP-4而抑制胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的失活，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，发挥降糖作用[1]。动物和体外研究证实，GLP-1可以增加胰岛β细胞数量，增大β细胞体积，并抑制β细胞凋亡，从而达到保护β细胞的目的[2]。沙格列汀是一种高效DPP-4抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，升高内源GLP-1水平，从而调节血糖。Karyekar等[3]的研究表明沙格列汀单药联合二甲双胍或格列本脲或噻唑烷二酮类降糖药物均能更好的降低糖化血红蛋白（HbA1c）。本研究选择了长期口服2种及2种以上降糖药物联合治疗但血糖仍控制不良的2型糖尿病患者，加用沙格列汀治疗24周，观察其疗效及安全性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2011-01—2013-01湖州市中心医院内分泌科住院的90例2型糖尿病患者，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L，餐后血糖（PPG）≥11.1mmol/L。其中男56例，女34例，年龄35～66岁，平均（54.1±12.2）岁。HbA1c（8.4±2.2）%，BMI（23.8±2.5）kg/m2，糖尿病史2～6年。均联合口服胰岛素促泌剂（磺脲类或格列奈类药物）、双胍类、α-糖苷酶抑制剂血糖控制不良3个月以上。排除标准：1型糖尿病、明显肝肾功能异常[肝脏AST＞正常上限2.5倍；血肌酐（Scr）＞140μmol/L]、急慢性胰腺炎、酮症、合并感染、恶性肿瘤、缺氧、血液系统疾病等。用药情况：80.6%患者联用 2种口服降糖药物（其中二甲双胍+促泌剂36.4%，二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂34.8%，促泌剂+α-糖苷酶抑制剂9.4%），19.4%患者联用3种口服降糖药物（二甲双胍+促泌剂+α-糖苷酶抑制剂）。其中57.8%患者（52/90）有高血压病史，同时口服降血压药物；35.6%（32/90）有高血脂病史，同时口服降血脂药物。本研究经本院伦理委员会审查批准，所有患者在入组前均签署知情同意书。

1.2 方法 采用自身治疗前后对照法，所有患者隔夜禁食8～10h，次日晨抽取静脉血测定FPG、空腹胰岛素（FINS）、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血淀粉酶、CA19-9、AST和Scr，然后行口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验，测定服糖后1、2、3h血糖、胰岛素及胰高血糖素。胰高血糖素测定采用放射免疫非平衡法（试剂盒来自北京生物技术研究所），批内误差（CV）＜3.8%，批间CV＜5.8%，胰岛素测定采用电化学发光法（试剂盒为德国罗氏公司产品）。同时测量患者身高、体重、血压，计算BMI和胰高血糖素/胰岛素比值及稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），计算公式为：HOMAIR=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。在原有口服降糖药物治疗的基础上，加用沙格列汀（商品名：安立泽，中美上海施贵宝公司生产）5mg口服，1次/d，治疗12周及24周后分别复查上述指标。所有患者均按期随访。治疗期间原有口服降血糖、降血脂及降血压药物剂量保持不变，并维持原有生活方式。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用方差分析。对不符合正态分布的计量资料，进行自然对数转换正态化后再进行统计分析。

2 结果

2.1 沙格列汀治疗前后患者各时段血糖变化 加用沙格列汀治疗12周后，患者各时间段血糖均明显下降（P＜0.05或0.01），尤以服糖后2h血糖水平下降最为明显（均P＜0.01）；治疗24周后各时间段血糖水平进一步下降（均P＜0.01），所有患者未见低血糖发生，见表1。

表1 沙格列汀治疗前后患者血糖的变化（mmol/L）

2.2 沙格列汀治疗前后患者胰岛素水平的变化 治疗12、24周后行胰岛素释放试验，患者空腹胰岛素水平略有下降，但无统计学差异（P＞0.05），胰岛素释放高峰从治疗前的2h提前至1h，服糖后1h胰岛素水平较治疗前显著升高，2、3h胰岛素水平均较治疗前下降（均P＜0.05），见表2。

表2 沙格列汀治疗前后患者胰岛素的变化（mU/L）

2.3 沙格列汀治疗前后患者胰高血糖素及胰高血糖素/胰岛素比值的变化 加用沙格列汀治疗后，患者各时间段胰高血糖素均明显下降（P＜0.05或0.01），尤以服糖后2、3h胰高血糖素水平下降为明显（均P＜0.01）。治疗24周后除空腹胰高血糖素/胰岛素比值下降但无统计学差异外（P＞0.05），其余各时间段胰高血糖素/胰岛素比值下降，且均有统计学差异（P＜0.05或0.01），见表3～4。

表3 沙格列汀治疗前后患者胰高血糖素的变化（ng/L）

表4 沙格列汀治疗前后患者胰高血糖素/胰岛素比值的变化（ng/mU）

2.4 沙格列汀治疗前后患者HbA1c及其他临床指标的变化 加用沙格列汀治疗24周后，治疗期间患者有10例次出现上呼吸道感染，所有患者均未出现急性胰腺炎及胃肠道反应等不良反应，肝肾功能、血压、血脂、BMI、血淀粉酶与治疗前比较均无统计学差异（均P＞0.05），HbA1c、CA19-9、HOMA-IR较治疗前明显降低（均P＜0.05或0.01），见表5。

表5 沙格列汀治疗前后患者其他临床指标的变化

3 讨论

2型糖尿病发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退，包括胰岛β细胞分泌缺陷和α细胞分泌胰高血糖素增加造成胰岛素与胰高血糖素的比例失调[4]。DPP-4抑制剂是一类新型的口服降糖药物，通过减少GLP-1等肠促胰岛激素的降解而发挥对胰岛α、β细胞的双重调节作用。它通过促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，促进胰岛素的生物合成；减少胰岛β细胞凋亡，促进胰岛β细胞再生；抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出，延迟胃排空，通过肠促胰岛素效应从而降低FPG及PPG。

本研究通过24周的临床观察研究表明，沙格列汀可有效降低多种药物联合治疗效果欠佳的2型糖尿病患者的FPG、PPG及HbA1c水平，且随着疗程的增加，其降糖作用更明显，而且保护胰岛β细胞的作用显著。在本研究中，加用沙格列汀治疗12周后行胰岛素释放试验发现，患者早期相胰岛素分泌得到改善，胰岛素释放高峰提前，随着治疗时间的延长，改善更加明显。沙格列汀还能抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素，显著降低服糖后胰高血糖素/胰岛素比值，尤其对服糖后2、3h胰高血糖素水平抑制更为明显。同时沙格列汀还能够减轻胰岛素抵抗，患者HOMA-IR较治疗前明显降低，可能与胰高血糖素分泌受抑制及高血糖情况减轻有关。

沙格列汀安全性良好，不增加患者体重和低血糖发生的风险，对肝肾功能、血脂、血压也无明显的不良影响。DPP-4抑制剂潜在的致胰腺炎及胰腺癌的风险是目前关注的热点[5]，本研究表明虽然患者血淀粉酶在治疗24周后有轻度升高，但无统计学差异，且无发生急性胰腺炎的患者。胰腺癌肿瘤标志物CA19-9在治疗24周时较治疗前明显下降，且有统计学差异，考虑与血糖水平下降有关[6]。当然，本研究观察时间尚短，有待于今后长期跟踪随访进一步证实。

综上所述，本研究发现沙格列汀联合其他降血糖药物，可以明显改善多种口服降糖药物控制不良的2型糖尿病患者的血糖水平，部分恢复胰岛β细胞功能，显著降低服糖后胰高血糖素/胰岛素比值，且具有良好的安全性。但由于本研究观察时间较短且仅仅局限于自身治疗前后对照，缺乏对照组，因此有待于今后完善对照组资料，并长期跟踪随访进一步证实沙格列汀的降糖作用及安全性。

[1]Karagiannis T,Paschos P,Paletas K,et al．Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting:systematic review and meta-analysis[J]．BMJ,2012,344: e1369．

[2]Takeda Y,Fujita Y,Honjo J,et al．Reduction of both beta cell death and alpha cell proliferation by dipeptidyl peptidase-4 inhibition in a straptozotocin-induced model of diabetes in mice[J]．Diabetologia,2012,55(2):404-412．

[3]KaryekarC,DonovanM,AllenE,et al．Efficacyand safetyofsaxagliptin combination therapy in US patients with type 2 diabetes[J]．Postgrad Med,2011,123(4):63-70．

[4] 郭航,常宝成,杨菊红,等．不同HbA1c水平2型糖尿病患者药物干预胰岛α及β细胞功能评价[J]．中华内分泌代谢杂志,2013,29(4): 273-277．

[5]Elashoff M,Matveyenko A V,Gier B,et al．Pancreatitis，pancreatic,and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies[J]．Gastroenterology,2011,141(1):150-156．

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Efficacy and safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes poorly controlled by oral antidiabetic drugs

Objective To evaluate the efficacy and safety of dipeptidy1 peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes who were poorly controlled by multiple oral antidiabetic drugs．MethodsNinety type 2 diabetic patients who were poorly controlled by previous administration of oral antidiabetic drugs for at least 3 months were treated with saxagliptin．The changes of fasting plasma glucose(FPG),fasting plasma insulin(FINS),postprandial glucose and insulin(1,2,3h),HbA1c,TG, TC,LDL-C,HDL-C,glucagon,BMI,glucagon/insulin and HOMA-IR were measured before and after treatment．ResultsFPG, 2h postprandial glucose(2h PPG),HbA1c,2h postprandial glucagon decreased significantly after saxagliptin treatment[(9．5±2．6) mmol/L vs(6．8±1．8)mmol/L,(14．8±3．2)mmol/Lvs(8．9±2．3)mmol/L,(8．4±2．2)%vs(7．0±1．3)%,(169．6±50．6)ng/L vs(101．4± 40．8)ng/L，respectively,all P＜0．01]．There was no hypoglycemia,weight gain or other adverse reactions．ConclusionSaxagliptin can effectively reduce the blood sugar leve1s in type 2 diabetics poorly controlled by multiple oral antidiabetic drugs with an excellent safety profile．

Dipeptidyl peptidase AntagonistInhibitorDiabetes,type 2

2014-01-14）

（本文编辑：胥昀）

湖州市自然科学基金项目（2010YZ14）

313000 湖州市中心医院内分泌科（李顺斌、邱蔚、王文华、施万春、郑淑莺）；浙江大学附属第一医院内分泌科（沈建国）

邱蔚，E-mail:qiuwei2802@163.com