库欣综合征所致精神症状的机制

杨晨蝶，幸 兵

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科，北京100730)

库欣综合征(Cushing's syndrome，CS)是由多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群，主要表现为满月脸、向心性肥胖和紫纹等。此外，CS 还会引起一系列精神症状，包括抑郁、焦虑、认知障碍和躁狂等［1］。据文献［2］报道，80%的活动性CS 患者有焦虑症状，70%有抑郁症状，66%有认知功能障碍。近年来这些精神症状的产生机制受到了人们广泛的关注和研究，现普遍认为可能与体内高浓度的糖皮质激素(glucocorticoid，GC)密切相关。本文将就此方面进行简要的综述。

1 GC 及其受体

内源性GC 是由肾上腺皮质产生的一类具有神经活性的甾体激素(人体内以皮质醇形式为主)，由下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA 轴)调节，主要参与机体内环境稳态的调节过程，如代谢、免疫等［3］。同时GC 还可以跨越血-脑脊液屏障进入大脑发挥重要作用。过量的GC对大脑的结构和功能具有一定的影响。

在脑内，GC 主要通过与盐皮质激素受体和糖皮质激素受体结合来行使功能。其中，盐皮质激素受体选择性地在海马等部位高表达，对GC 有较高的亲和力，而糖皮质激素受体则广泛地分布于大脑各个部分，其对GC 的亲和力只有盐皮质激素受体的1/10［4-5］。因此GC 在基础浓度时首先与盐皮质激素受体结合，这有利于神经元的存活，保证海马等结构能正常发挥功能。而当GC 过量时，盐皮质激素受体被饱和，糖皮质激素受体被激活，此时GC会对海马等边缘系统产生毒性效应［6］，从而出现一系列精神症状。

2 高浓度GC 产生精神症状的机制

GC 与神经精神功能的关系呈倒U 型，即对情绪、认知等方面的损伤效应与GC 浓度的过低或过高均有关［7］。本文只讨论高浓度GC 产生精神症状的机制。

研究表明长期过量的GC 可发挥毒理效应改变海马、前额叶皮质和杏仁核等大脑结构，以损害它们的功能，也可以通过其他途径直接破坏脑功能，产生上述精神症状。以下将探讨这两大机制。

2.1 高浓度GC 改变大脑结构

现已发现CS 患者大脑内的海马体积有不同程度的减少，且与循环GC 的浓度呈负相关。此外，慢性GC 升高不仅会减少海马的体积，还会降低整个大脑的重量［8-9］。高浓度GC 改变大脑结构的机制主要如下。

2.1.1 高浓度GC 导致神经细胞的损伤及死亡:葡萄糖是神经细胞的主要能量来源，高浓度的GC 会减少海马内神经细胞对葡萄糖的利用度，影响神经细胞的能量代谢，破坏细胞［9］。

GC 可通过调控γ-氨基丁酸受体、N-甲基-D-天(门)冬氨酸(n-methyl-D-asparticacid，NMDA)型谷氨酸受体和L 型钙离子通道，快速影响细胞特性。过量的GC 可直接或间接调节胶质细胞对兴奋性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)谷氨酸的摄取以增加其浓度，进而通过NMDA 受体和钙离子通道促进钙离子内流，激活钙依赖的相关酶类，造成细胞骨架蛋白的水解以及异常磷酸化的tau 微管蛋白的积聚，使细胞损伤甚至死亡［9］。

此外由于海马CA1 区的锥体细胞对谷氨酸等介质的神经毒性作用高度敏感，过量的GC 可间接通过提高锥体细胞对神经毒性物质的易感性来加快神经细胞的受损过程。

2.1.2 高浓度GC 诱导神经细胞凋亡:GC 可通过诱导神经细胞凋亡来影响海马神经元的存活。实验表明GC 在大鼠海马中可以同时调控促凋亡因子(如Bax)和抗凋亡因子(如Bcl-2，Bcl-XL)。GC在正常浓度下对盐皮质激素受体的激活会增加Bcl-2/ Bcl-XL 与Bax 的比例，以维持神经元的存活。当GC 浓度过高时，糖皮质激素受体被激活，使得Bcl-2/ Bcl-XL 与Bax 之间的天平倾斜，促进凋亡的发生。

GC 受体还可通过调节P53 的表达来影响细胞的凋亡过程。

2.1.3 高浓度GC 抑制神经再生:近年来人们逐渐认识到在海马齿状回的颗粒下区以及室周区域存在神经再生现象［6］。

很多内源性及环境因素参与了这种现象的调控，其中过量的GC 可能通过糖皮质激素受体来介导神经细胞前体的丢失或细胞周期的停止，从而抑制神经再生［6］。此外，过量GC 还可以减少海马和新皮层中神经营养因子的表达，如神经生长因子-β、脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor，BDNF)，这些营养因子能够调节齿状回中神经祖细胞的增生，若缺乏，将严重抑制海马和新皮层中的神经再生过程并削弱神经修复能力［9］。

除了通过GC 受体发挥上述作用以外，GC 也可以通过NMDA 型谷氨酸受体降低神经细胞的增生速率，但具体机制不清。

2.1.4 高浓度GC 导致神经纤维的萎缩:复杂的树突分支系统是形成精细的神经网络的前提。而持续缓慢增多的GC 则会减少锥体细胞树突的分支及轴突的芽生［9］。尤其是在海马的CA3 区，长期过量的GC 会诱导锥体细胞顶树突的萎缩，使其长度缩短、分支变少，从而阻碍信息的获得，损害海马的外显记忆功能。

GC 诱导的神经纤维的萎缩可能是通过增加海马突触内的EAA 神经递质的浓度来实现的。此外，神经营养因子在树突的正常分支及神经连接的形成方面有重要作用，GC 的升高会减少BDNF 的浓度和效力，进而抑制树突分支，影响神经功能。

2.1.5 高浓度GC 造成脑组织萎缩:CS 患者体内长期过量的GC 可通过抗炎性反应效应，抑制血-脑脊液屏障的通透性，减少脑的含水量，使整个大脑萎缩。同时还可能伴有脑室扩大及弥漫性皮质萎缩等现象。这些都在一定程度上影响了大脑的情绪和认知功能。

2.1.6 糖皮质激素级联假说:众所周知，HPA 轴是调控GC 的重要方式，CS 中高皮质醇血症的产生很多情况下是由于HPA 轴出现异常造成的，之后过量的GC 会通过上述各种机制损伤大脑尤其是海马的结构和功能，削弱海马介导的GC 对HPA 轴的负反馈抑制，从而导致GC 的进一步分泌及海马的级联损伤。这就是经典的“糖皮质激素级联假说”［11］，也是导致大脑结构改变的一种重要病理机制。

2.2 其他机制

除了直接影响大脑的结构以外，高浓度GC 还可以通过不改变结构的方式损害脑功能。如调节突触可塑性。

突触可塑性一般指突触传递可塑性，主要表现形式——长时程增强(long-term potentiation，LTP)和长时程抑制(long-term depression，LTD)现象已被公认为学习记忆活动在细胞水平上的生物学基础。

谷氨酸受体，如NMDA 型受体的激活，对突触可塑性的形成和维持非常关键［10］。长期慢性的高浓度GC 可以通过激活糖皮质激素受体，降低NMDA 受体功能，抑制LTP，继而造成记忆功能的损害［12］。

事实上，GC 对突触可塑性的调控是非常复杂的［10，12］，与GC 的浓度、作用时间、海马的部位、甚至患者的性别均相关。

已知在应激情况下，增多的GC 可通过影响神经内分泌、神经递质和免疫系统等方式产生抑郁等精神症状［13-14］。但这些机制是否存在于CS 中还有待进一步研究。

3 治疗及预后

在对抑郁等精神症状的治疗方面，类固醇抑制剂和糖皮质激素受体阻滞剂米非司酮(mifepristone)等CS 的传统治疗药物比普通的抗抑郁药效果更好，尤其是米非司酮，它只拮抗高浓度GC 激活的糖皮质激素受体，而不影响正常浓度的GC 通过盐皮质激素受体所发挥的有益作用，因此更有效，不良反应也更少。

临床发现CS 患者的大脑结构及功能的改变是可逆的。通过手术、放疗或药物治疗将皮质醇浓度降至正常后，原先萎缩的海马可恢复一定的体积，同时抑郁和认知等精神症状也会得到改善。但在对已治愈的库欣病患者的长期随访中人们发现，部分患者的认知功能仍存在微小损伤，说明先前过量的GC 对大脑的毒性效应并不完全可逆［15］。

4 展望

近年来，CS 的精神症状越来越受到人们的关注，但目前还着重停留在基础研究中，未能与临床紧密关联。相信随着研究的不断深入，人们对于该机制的认识和理解会愈加的全面和清晰，并从基础走向临床，开发出有针对性的能有效改善精神症状的新药。

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