人趋化因子受体1及其与某些疾病的关系

覃彦平

(柳州市红十字会医院检验科，广西柳州545001)

人趋化因子受体1(Chemokine receptor-like 1(CMKLR1)/chemerin receptor 23(ChemR23))是一种由人类CMKLR1 基因编码的分泌蛋白质。它既是趋化脂肪因子chemerin 的受体，也是ω-3 脂肪酸衍生分子消退素E1(resolvin E1)的受体。Chemerin 是一种新型的促炎性细胞趋化因子，在炎性反应、肥胖、胰岛素抵抗和肿瘤中发挥重要作用［1-3］;resolvin E1 是促炎性反应消退介质的新成员，具有抗炎和免疫调节的作用［4］，二者均为目前研究的热点，CMKLR1 与疾病的关系已成为当前研究的热点之一。本文综述CMKLR1 及其与疾病的关系。

1 CMKLR1 结构及其生物学活性

CMKLR1 是从人B 淋巴母细胞cDNA 文库中鉴定出的一个新的cDNA 序列，属于G 蛋白偶联受体(GPCR)家族的一员。受当时条件的限制，CMKLR1一直被认为是孤儿受体。直到Meder 等用反向药理学方法证实了CMKLR1 的天然配体是chemerin［5］;Arita M 等证实了resolvin E1 是CMKLR1 的配体［6］，才证明CMKLR1 是共享性受体。

人CMKLR1 基因分为hcmklra 和hcmklrb 两个亚型，定位于12 号染色体上臂的21.2-24.1，由3个外显子和2 个内含子组成，编码373 个氨基酸。CMKLR1 在骨和软骨组织中高表达;在心血管系统、脑、肾、肝脏、胃肠组织和骨髓组织等中也表达［6］。CMKLR1 在浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)、巨噬细胞(macropha，Mø)、心肌细胞(cardiomyocytes，MC)、脂肪细胞和血管内皮细胞(adipocytes and vascular endothelial cells)等中均显著升高［7］。当CMKLR1 与配体chemerin 相互作用后，引起细胞内Ca2+释放、ERK1 和ERK2 磷酸化，通过结合于Gi-偶联的异源三聚体抑制cAMP 的积聚，诱导激活细胞内信号分子如SYK、MAPK1/3(ERK1/2)、MAPK14/P38MAPK 和PI3K 的功能，从而产生对代谢和炎性反应的作用［7-8］。而CMKLR1与另一配体resolvin E1 特异性结合后，可降低MAPK1/3(ERK1/2)和NF-κ-B，抑制巨噬细胞中IL-12、TNF-α 等炎性细胞因子的产生［6］，使resolvin E1 发挥和促炎性反应作用［4］。

2 CMKLR1 与疾病的关系

2.1 CMKLR1 与炎性反应

CMKLR1 与炎性反应的关系目前尚存在争议。在感染病毒性肺炎小鼠(PVM)模型中，ChemR23 基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，高病死率/发病率较高，病毒清除延迟和中性粒细胞浸润增加;pDC细胞募集减少。进一步发现ChemR23 依赖性pDC细胞的募集有助于适应性免疫反应和病毒清除，但也增强了炎性反应反应;而发病率/病死率增加的原因是非中性白细胞表达ChemR23 的抗炎性反应途径缺失，并非pDC 细胞募集减少。可见chemerin/ChemR23 系统具有促炎和抗炎两种截然相反的作用［1］。然而，在另一个动物模型中发现chemerin并不受脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)或LPS/IFNγ 刺激小鼠及人类Mø 细胞产生的细胞因子影响，说明chemerin/ChemR23 系统不影响小鼠及人类Mø细胞体外促炎性反应［9］。

2.2 CMKLR1 与免疫性疾病

类风湿关节炎(rheumatoid Arthritis，RA)患者滑膜组织中的chemerin 和chemR23 较骨关节炎患者高表达，二者在未受刺激的成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes，FLSs)中表达;chemerin和chemR23 结合后激活FLSs，在RA 发病中可能起重要作用［10］。ChemR23/chemerin 轴还可能有助于募集狼疮性肾炎患者肾脏树突状细胞(dendritic cells，DCs)［11］。CMKLR1 还是HIV-1 的辅助受体，在辅助受体转换的C-亚型HIV 感染的儿童病毒样本中，发现93 个序列显示3 个不同共存病毒谱系和一些只使用CXCR4 的谱系，这些谱系有多种替代辅助受体模式，包括利用CMKLR1［12］。

2.3 CMKLR1 与糖尿病、代谢性疾病和血管内皮相关性疾病

高或低脂肪饮食喂养的CMKLR1 基因缺损小鼠与野生型小鼠的差异是:其粮食消费量、总体质量和身体脂肪百分比均较低;肝及白色脂肪组织中的TNF-α 和IL-6 mRNA 表达水平降低，DC 细胞浸润，NK 细胞却增加，CMKLR1 基因缺损小鼠对葡萄糖不耐受，说明CMKLR1 可影响脂肪组织发育、炎性反应、葡萄糖稳态、代谢紊乱性肥胖及与肥胖相关性疾病［13］。敲除chemerin 或ChemR23 基因的小鼠MIN6 细胞会减少胰岛β 细胞转录因子(MafA)表达及葡萄糖依赖性胰岛素分泌(Glucose-dependent insulin secretion，GSIS)，导致葡萄糖耐受不良，证实chemerin 与其受体在组织依赖性葡萄糖稳态中起重要作用［2］。

在体外培养的大鼠主动脉内皮细胞(rat aortic endothelial cells，RAECs)的研究表明在非神经元毒蕈碱受体(non-neuronal muscarinic receptors，NNMR)受刺激后可增强chemerin/ChemR23 信号系统，证实此信号轴主要参与NNMR 介导的血管内皮保护，具有保护血管内皮功能的作用［14］。还有报道ChemR23 与Resolvin E1 相结合能反调控P2Y12受体，减少二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)刺激引起的血小板选择蛋白召集和肌动蛋白聚合，降低血小板聚集，有助于治疗血管炎性反应和ADP依赖性血小板活化相关心血管疾病［15］。

2.4 CMKLR1 与骨病

由于CMKLR1 在骨中高表达，其与骨病相关的研究较多。在酵母多糖引发的过表达CMKLR1 转基因小鼠腹膜炎模型实验中，小鼠中性粒细胞浸润受限，结扎诱导的小鼠牙槽骨丧失减少，resolvin E1及CMKLR1 具有防止骨量丢失及诱导骨再生的作用［16］。采用组织特异性表达模式研究小鼠牙齿发育过程中发现chemerin/ChemR23 信号系统可影响牙齿发育［17］。与野生小鼠相比，胚胎期的CMKLR1基因敲除小鼠发育迟缓，体质量及体节肌刀成分减少;成年期的雄性CMKLR1 基因敲除小鼠去骨瘦体质量明显降低;胚胎期及出生后的CMKLR1 基因敲除小鼠均有细微骨骼肌缺损［18］。

2.5 CMKLR1 与肿瘤和精神疾病

在成纤维细胞参与的成熟J744A.1 单核细胞、Mø 细胞共同培养建立的模拟肿瘤微环境模型中CMKLR1 表达上调;在肿瘤微环境中chemerin 及CMKLR1 具有调节炎性反应的作用［3］。在黑色素瘤以及其他人类肿瘤的研究中发现chemerin 表达下调，肿瘤抑制宿主表达CMKLR1，但肿瘤生长抑制与自然杀伤细胞(natural killer cells，NK)增加、髓源性抑制细胞和pDC 细胞相对减少的肿瘤细胞浸润有关，因此，CMKLR1 抑制随着NK 细胞减少而终止，提示chemerin 及CMKLR1 的下调可能导致肿瘤免疫监视的逃避［19］。

CMKLR1 在慢性应激大鼠(CRS)第3 天的额叶前部皮质、海马的蛋白质和mRNA 含量高于对照组，在第7、10 和21 天减少;而CMKLR1 在小脑蛋白质和mRNA 含量与对照组相似。提示大脑CMKLR1 的表达改变可能参与抑郁症的发病［20］。此外，有多个与转录失调相关的人类同源基因都与双相情感障碍(Bipolar Disorder，BPD)和其他精神疾病有关，这些基因中包括CMKLR1［21］。

2.6 CMKLR1 与肝脏及生殖系统疾病

在慢性雄激素化大鼠模型中，双氢睾酮(Dihydrotestosterone，DHT)治疗会导致大鼠窦状卵泡的chemerin 及CMKLR1 表达增加，chemerin 及其受体可抑制卵巢卵泡发展，是长期使用DHT 治疗大鼠卵泡发育阻滞的原因［22］。Chemerin 及CMKLR1 在原始人类颗粒细胞(human granulosa cells，HGCS)和人类卵巢颗粒样肿瘤细胞系(granulosa-like tumour cell line，KGN)中表达，减弱原始HGCS 中胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)-1R 信号通路的活性，抑制IGF-1 诱导的类固醇激素合成和细胞增殖［23］。

对肝细胞CMKLR1 的表达及非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的研究发现，在喂食蛋氨酸胆碱缺乏的食物后，人与啮齿类动物脂肪肝和小鼠纤维化肝中的CMKLR1 含量降低;细胞中三酰甘油、胆固醇和瘦素等的增加对人类肝细胞(human hepatocytes，PHH)CMKLR1 水平无影响，脂联素可大幅上调PHH、野生小鼠肝中的CMKLR1 mRNA 和蛋白质水平;而脂联素缺陷小鼠肝脏中的CMKLR1 则被抑制，表明CMKLR1 降低可能是NAFLD 患者脂联素活性降低的原因之一［24］。

3 问题与展望

CMKLR1 是一个多功能的受体。在炎性反应、肥胖及胰岛素抵抗等疾病中扮演重要的角色。但CMKLR1 与其配体chemerin 或resolvin E1 作用后的信号传导通路、与代谢综合征的关系及其在脂肪组织、HIV、炎性反应和肿瘤微环境中的作用还有待深入研究。CMKLR1 及其信号通路可能成为临床消炎、抗癌的又一新的药物治疗靶点。

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