中国吸入制剂仿制药注册的发展与展望

梁 毅，付 倩

（中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 210009）

0 引言

吸入制剂为欧美等发达国家哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者普遍使用的治疗方式，而我国尚未得到广泛推广［1］。本文拟从吸入制剂仿制药的需求和注册现状及挑战两个方面进行分析研究。

1 我国吸入制剂仿制药的需求

1.1 吸入制剂的需求

国际儿童哮喘及变态反应性疾病研究（ISAAC）和The Union在2011 年度的全球哮喘报告中指出，截至2011 年全球大约有2.35 亿哮喘患者，并且其流行程度不断增加，尤其是在儿童中。ISAAC 的数据表明，低中收入国家的哮喘发病率不断增多。2012 中国卫生统计年鉴中，城市和农村居民的主要疾病死亡率及构成数据显示，呼吸系统疾病排在第4 位，仅次于恶性肿瘤、脑血管病和心脏病，疾病主要包括肺炎、慢性下呼吸道疾病、尘肺等［2］。

同时，由于CFC 所含的氯离子对臭氧层具有破坏性，1987年9 月，在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，对5 种CFC（11，12，113，114，115）提出禁用时间表：发达国家将于2000 年全部禁用，发展中国家可推迟10 年。1990 年6 月，包括中国在内的90 个国家在伦敦通过了该议定书的修正案，扩大了禁用的品种，并提前了禁用时间。我国于1993 年1 月批准实施了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，药用气雾剂（MDI）因临床需求得到了暂时豁免，但2006 年国家食品药品监督管理局仍发出公告，2010 年将全面停止生产和使用含有CFC 的气雾剂。然而，由于临床需求或者技术原因等造成的抛射剂更换进度延迟问题，目前市场上仍存在大量使用氟利昂的气雾剂，因此，完成国产气雾剂中抛射剂的替代研究工作已迫在眉睫。国外已经进行了大量的研究工作，其中最有应用前景的可替代抛射剂是2 种氢氟烷烃（HFA），即HFA 134a 和HFA 227。1995 年欧盟批准了HFA 134a 和HFA 227 替代CFC 用于药用气雾剂。1996 年，FDA 也批准了HFA 134a 在吸入制剂中的应用。目前，美国、加拿大、欧洲、日本等国家和地区已经停止了所有CFC-MDI 的生产和使用，而一些发展中国家如印度早在2000 年就有HFA-MDI 投产上市。HFA 替代CFC 趋势不可避免。在这样的情况下，开发HFA替代的新气雾剂品种已经势在必行。

国内企业注册的气雾剂中，采用HFA 新型抛射剂的极少，目前只有2 家企业有硫酸沙丁胺醇气雾剂HFA 的批准文号，大部分仍获得了2013 年的CFC 的使用豁免权。

1.2 仿制药的需求

随着全球新药研发难度的日益增大以及大批优质药的专利到期，仿制药逐渐成为市场的主角。去年美国仿制药的处方量占到了总处方量的80%以上。结合我国的国情，优化仿制药市场机构，促进仿制药研发将成为接下来药品产业发展的必然阶段，在鼓励新药研发的同时，总体仍是以仿为主，仿中有创，仿创结合。

2 吸入制剂仿制药的注册现状及挑战

经过多年的不断努力，我国药品法规文件逐渐改进和完善，形成了现在的多级法律法规指南协调管理的局面，主要以《药品管理法》《药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》为核心、各方面指导原则为补充的体系，在药品的市场准入监管方面取得了很大的进展。尽管如此，在实践中，仍然存在着诸多问题。

2.1 仿制药申报排队待审评时间过长

审评中心的任务公示中显示ANDA 目前有6400 多个受理号排队待审评，早的有2010 年的受理号仍在排队等待中，虽然现行的法规中对审评时间有规定，但审评中心100 多位审评专家面对如此众多的仿制药申请也只能是力不从心，审评时限形同虚设，企业只能被动等待，原研药实际拥有更长的市场独占期，社会则承担着居高不下的药价。

2014 年2 月19 日，国务院公布了《药品注册管理办法》（28 号令）修正案草案中，仿制药注册流程有了变化：取消了专利期届满2 年内才可提出仿制药申请的限制；将生产现场检查推迟到临床试验完成后；审评时限从CDE 启动技术审评开始计算，排队时间合法化。

然而草案公布的同时，其上位法《药品管理法》也开始进行修订了，所以笔者认为在新的《药品管理法》出台前，28 号令修改意义不大。虽然拟可以提前超过2 天申报来消除排队时间过长的影响，但草案中关于注册过程工艺优化可以何时提出申请等问题仍没有明确的说法，因此要解决仿制药注册时间过长的问题仍有很长的路要走。

2.2 仿制药和国外专利药疗效差异较大

仿制药以其远低于原研药的价格占据着越来越多的市场，然而仿制药是否真的像原研药一样安全有效一直是人民比较关注的问题。因为即使是没有由于药品的质量问题发生直接的药害事件，若仿制药无法保证和原研药一致的有效性，也很有可能延误治疗，给患者带来不可估量的伤害。

而且这一问题不仅发生在中国，即使在美国、日本这样药品监管体系很发达的国家，也存在这样的问题。美国Teva 仿制WellbutrinXL 的长效抗抑郁药安非他酮就曾因缺乏疗效遭到患者多起投诉。2012 年，FDA 在经过测试后认定Teva的安非他酮确实不如GSK 的原研药有效，Teva 随后宣布将其仿制药撤市。FDA 仿制药办公室自2013 年9 月以来已在全国范围对一批仿制药进行了检测，低调开展仿制药一致性评价。日本于1998 年推出了名为“药品品质再评价工程”的仿制药一致性评价工程［3］，历经10 几年，也尚未进行完毕。我国仿制药一致性评价刚刚起步，还有诸多问题待解决。

对于吸入制剂而言，仿制药一致性评价面临的问题则更为严峻，现主要采用的评价方式是溶出曲线的对比研究，而吸入制剂由于其剂型的特殊性需进一步研究。

2.3 吸入制剂评价方法待改进

作为非主流剂型，吸入制剂的给药方式特殊，药物以较高浓度到达作用部位，起效迅速，避免了肝脏首过效应，能减少全身给药可能产生的不良反应。

肺部吸入剂的评价方法主要有：惯性撞击器法、现代光学仪器法、药效学评价、药动学评价、肺内沉积评价法等。肺部吸入剂评价方法存在体内、外评价相关性不强，药动学、药效学评价方法单一，动物模型与实际情况不相符，安全性评价体系不完善等问题，有待于逐步改进和完善［4］。

3 建议

对于全氯氟烃类物质替代的药用吸入制剂积极进行优先审评，鼓励这类高水平仿制药的上市，积极保护环境的同时鼓励企业克服技术难点积极创新。

［1］薛峰，金方.吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病治疗中的作用及地位［J］.世界临床药物，2012（4）.

［2］中华人民共和国卫生部.2012 中国卫生统计年鉴［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2012.

［3］林兰，牛剑钊.国外仿制药一致性评价比较分析［J］.新药研发论坛，2013（21）.

［4］韩飞，赵志冬.肺部吸入制剂评价方法的研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2012（11）.