奥沙利铂临床应用评价分析

程军，张士勇，叶云

(安徽省蚌埠市第三人民医院药学部，蚌埠 233000)

·用药指南·

奥沙利铂临床应用评价分析

程军，张士勇，叶云

(安徽省蚌埠市第三人民医院药学部，蚌埠 233000)

目的 对安徽省蚌埠市第三人民医院抗肿瘤药物奥沙利铂临床应用情况进行回顾性调查并评价。方法调查该院2012年1月～2013年6月使用奥沙利铂的病例,评价其用药合理性及安全性。结果2012年1月～2013年6月该院使用奥沙利铂的患者90例,符合说明书适应证有45例(占50.00%),符合《指南》推荐病种用药的患者67例(占74.44%),不良反应主要为造血系统、消化系统及神经系统损害。结论奥沙利铂在临床应用中存在超说明书适应证用药,用法用量不规范,临床医师对神经系统毒性反应监测意识不强,临床药师应以此为工作切入点,促进临床合理用药。

奥沙利铂；合理用药；临床药师

奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类广谱抗癌药,其疗效更好,毒性更低,且与顺铂和卡铂无交叉耐药。我院依据《卫生部三级综合医院评审标准》及《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》中提出的抗肿瘤药物相关管理要求,将其列为特殊管理类抗肿瘤药物。现对我院2012年1月～2013年6月奥沙利铂临床应用情况进行调查,评价其应用合理性。

1 资料与方法

利用医院信息系统(hospital information system, HIS)调查2012年1月～2013年6月使用奥沙利铂(商品名:艾恒,江苏恒瑞医药股份有限公司,批准文号:国药准字H20000337,规格:每支50 mg)的患者及相关信息,制定表格统计患者的诊断、病理类型、用法用量、不良反应等信息,与奥沙利铂说明书及《美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)2013版临床实践指南》(简称《指南》)进行比较分析其临床应用合理性,药物不良反应临床表现参照WHO《抗癌药物不良反应分级标准》执行。

2 结果

2.1 临床资料 2012年1月～2013年6月共90例患者使用奥沙利铂191例次,其中男59例,女31例,年龄44～72岁,平均(53.2±15.3)岁,90例全部为联合化疗,国际TNM(Tumor Node Metastasis,TNM)分期均为Ⅲ或Ⅳ期患者。

2.2 用药适宜性评价

2.2.1 适应证 90例患者全部为恶性肿瘤化疗患者,临床诊断与说明书及《指南》推荐的符合情况见表1。说明书载奥沙利铂适应证为转移性结直肠癌,2013版《指南》载适应证包括:可推荐用于治疗晚期胃癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌。90例覆盖10种恶性肿瘤,符合说明书适应证有45例(50.00%),符合《指南》推荐有67例(74.44%),说明书及《指南》均不支持使用的共23例(25.56%)。见表1。

表1 奥沙利铂临床应用适应证调查

2.2.2 用法用量 存在奥沙利铂用法用量不规范。用量不适宜41例(45.56%),为给药频次未按说明书要求；用法不适宜中滴注时间不明确90例(100.00%),溶媒选择未按说明书要求2例(2.22%)。

2.3 安全性评价 90例患者中有64例出现不良反应,药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)累及的系统有造血系统、神经系统和消化系统,依次分别为47(52.22%),34(37.78%)和15例(16.67%)。造血系统的临床表现主要有中性粒细胞减少、血红蛋白减少；神经系统的临床表现主要有口腔感觉异常、指趾末端感觉麻木；消化系统的临床表现主要有恶心、呕吐、腹泻、肝功能损害。90例患者ADR临床表现分级(度)情况分布见表2。

表2 90例患者ADR临床表现分级情况 例

3 讨论

3.1 超药物说明书适应证以外的临床应用 调查发现与说明书适应证及《指南》推荐适应证皆不符的用药共23例,占25.46%,其诊断分别为肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌。几项关于非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中均证实了奥沙利铂联合化疗治疗非小细胞肺癌有效[1-3],其中MONNET等[1]进行的Ⅱ期多中心研究显示有效率达到35%,但远期生存及生活质量的研究仍不充分,目前仍未推荐为非小细胞肺癌一线化疗药物。国内学者WU等[4]开展的有关奥沙利铂联合放疗治疗鼻咽癌Ⅲ期临床试验结果显示:可增加局部晚期鼻咽癌晚期患者在2年时的生存率,但未显著改善患者的无局部复发生存率,鉴于奥沙利铂具有高效低毒的特点,有望成为治疗晚期鼻咽癌患者的另一种治疗方案。

通过系统检索中国期刊网全文数据库(CNKI)和中文科技期刊全文数据库(VIP),奥沙利铂治疗宫颈癌[5-7]及乳腺癌[8-10]均有文献个案应用报道,依据牛津循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine)证据评价体系标准均为D级,缺乏有效的临床研究或高质量的系统评价作为依据[11]。

目前,抗肿瘤药物超药物说明书适应证用药较普遍,这可能与肿瘤领域临床试验的最新结果不断问世,而更多医师基于患者的治疗获益考虑,会将《指南》推荐甚至是个案报道作为治疗依据,存在风险。我院依据按照“卫生部三级综合医院评审标准”的要求,参考广东省药学会在2010年3月18日印发的《药品未注册用法专家共识》加强抗肿瘤药物分级管理,以更好地满足临床用药的合理需求。

3.2 用法用量不规范 奥沙利铂说明书要求每3周给药1次,溶媒选择5%葡萄糖注射液250～500 mL,输注时间为2～6 h,但在实际用药过程中有45.6%患者未按给药频次要求给药,用药均超过3周,甚至达到45 d。未按给药频次要求给药原因有患者依从性差、过分担忧不良反应、患者经济能力、床位紧张等,这对该药物的临床疗效评价产生了一定影响。另外,调查发现全部患者未注明滴注时间或只注明“缓慢静脉滴注”,2例患者溶媒选择分别5%葡萄糖氯化钠注射液及0.9%氯化钠注射液,因奥沙利铂与氯化钠存在配伍禁忌,溶媒应选择5%葡萄糖注射液。调查发现,有1例直肠癌患者伴有糖尿病选择0.9%氯化钠注射液作为溶媒,依据相关文献报道,肿瘤伴糖尿病患者使用的奥沙利铂可选择果糖作为溶媒[12]。

3.3 安全性评价 通过调查发现奥沙利铂在治疗过程中的主要不良反应为造血系统、神经系统和消化系统损害,没有发现药物说明书中未记载的药物不良反应,参照WHO《抗癌药物不良反应分级标准》,主要是Ⅰ或Ⅱ级(度)毒性,只有1例结肠癌患者粒细胞指标呈现出Ⅲ级毒性,加用rhG-CSF后血液学指标恢复到正常水平。

相比于顺铂和卡铂,外周神经毒性是奥沙利铂最具特征性的不良反应[13],呈剂量限制性,主要表现在外周感觉神经,如肢体末端感觉障碍。调查发现,90例患者中有34例患者出现外周神经毒性反应,均在给药后2～4 h后发生,符合奥沙利铂急性神经毒性的特征,防治措施包括延长奥沙利铂输注时间从2～6 h、给药的最初1～2 h内避免冷刺激[14]、输注钙盐或镁盐[15]、输注神经细胞保护药谷胱甘肽(GSH)[16]等。2012年5月为规范其神经毒性的管理,国际首部《奥沙利铂神经毒性管理白皮书》问世。但调查发现,我院临床医师在选择奥沙利铂时神经系统毒性监测意识不够,临床药师深入肿瘤科等科室梳理相关用药问题并有针对性地加强宣传和培训奥沙利铂不良反应防治知识。

综上所述,奥沙利铂临床应用中存在超说明书适应证用药、用法用量不规范等问题,对发生的不良反应临床表现及分级(度)情况与说明书比较并给予防治建议,为临床合理用药提供了参考。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.032

R979.1;R969.3

A

1004-0781(2014)04-0515-03

2013-07-24

2013-09-16

程军(1980-),男,安徽安庆人,主管药师,硕士,从事临床药学工作。电话:0552-2055113,E-mail：andychengjun1980@sina.com。