联苯乙酸的新合成工艺研究

谢文娜，周兰姜，黄宏伟，郭孟萍

(宜春学院 化学与生物工程学院 配位催化研究所，江西 宜春 336000)

口服非甾体抗炎药有诸多不良反应，常见的有胃肠不适、恶心、呕吐，严重时可诱发溃疡、心血管疾病以及肝肾毒性［1］。联苯乙酸作为一种优良的非甾体抗炎药被外用于治疗各种疼痛如肌肉痛、关节炎［2］，可有效地避免口服带来的不良反应。随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求越来越大。联苯乙酸同时也是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶［3］和有机锡类联苯乙酸酯［4］的原料。因此，开发前景很好。

联苯乙酸的合成方法［5-9］大都具有原料昂贵、反应步骤多、对环境不友好等缺点。近年来，用偶联反应［10-16］合成联苯乙酸的研究越来越多，Hiyama 反应［14］、Negeshi 反应［15］、Suzuki 反应［16］等都曾用于联苯乙酸的合成，尤其是Suzuki 偶联反应应用最多［10-13］。Suzuki 偶联反应对底物适用性广、反应条件温和、副产物少且易于处理［16］，但是，用于合成联苯乙酸的反应大多采用活性较高的对溴苯乙酸为原料［10-13］，该物质价格较贵，对于价格便宜，活性较低的为原料的反应尚未见文献报道。

本文以简单水溶性钯配合物 trans-PdCl2-(NH2CH2COOH)2为催化剂，采用价廉易得的对氯苯乙酸为起始原料，考察了温度、时间、碱、催化剂和物料比等因素对两步反应的影响，确定了合成联苯乙酸较为理想的工艺条件。合成路线如下:

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对氯苯乙酮、苯硼酸、升华硫、吗啉、TBAB、KOH、NaOH、三乙胺均为分析纯。

DF-101S 集热式恒加热磁力搅拌器;GZX-9076MBE 数显鼓风干燥箱;SHZ-D(III)循环水式真空泵;X-4 数字显示显微熔点测定仪;RE52-98 型旋转蒸发仪;WRA-2S 型熔点仪;Bruker Avance III(400 MHz)型核磁共振仪。

1.2 催化剂的合成

催化剂的合成参照本课题组报道的合成方法［17］:取甘氨酸10.2 mmol 与氯化钯5.0 mmol 置于盛有30 mL 无水乙醇的反应容器中并加入5.0 mL 冰醋酸，室温搅拌24 h，溶液中析出亮黄色粉末状固体，停止反应，滤出沉淀并用冷的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥，称重0.93 g，收率57%。该化合物呈亮黄色，不溶于乙醇、乙醚、氯仿、二甲亚砜等有机溶剂，易溶于水中，空气中稳定，元素分析，C4H10N2O4PdCl2，实测值(计算值)，%:C 14.90(14.67);H 3.10(3.07);N 8.56(8.55)。ESI-MS(m/z):326.8［M +1］。合成路线如下:

1.3 联苯乙酮的制备

将对氯苯乙酮(1 mmol)、苯硼酸(1.2 mmol)、催化 剂(0. 01 mmol)、KOH(2 mmol)和TBAB(1 mmol)加入到10 mL 反应瓶中，接着向反应瓶中加入4 mL 纯水。将反应瓶置于100 ℃油浴中反应6 h。反应完毕后，将反应液冷却至室温，过滤，沉淀经干燥后用乙酸乙酯溶解，加活性炭5 min 后过滤，滤液经旋转蒸发仪脱除溶剂后得到联苯乙酮粗品。收率96.3%，纯度98.4%，熔点120 ～123 ℃(文献值［18］120 ～121 ℃)。

1.4 联苯乙酸的制备

将联苯乙酮(1 mmol)、升华硫(2 mmol)、三乙胺(2 mmol)、吗啉(1 mL)置于25 mL 三口瓶中，110 ℃下反应5 h，向反应液中加入25% NaOH(0.8 mL)和70%乙醇(2 mL)，皂化反应4 h。反应毕，将反应液冷却过滤，用水洗涤滤渣数次，滤液用NaOH 调至pH=9，加入活性炭脱色5 min，抽滤，所得滤液用稀盐酸调至pH =1 ～2，抽滤，干燥得联苯乙酸粗品，经水重结晶后再用乙酸乙酯重结晶得联苯乙酸纯品，收率74.3%，纯度＞95.0%(HPLC)，熔点161 ～163 ℃(文 献 值［3］:163 ～165 ℃)，1H NMR (400 MHz，CDCl3)，δ:7. 56 ～7.59(m，4H)，7.42 ～7. 45(m，2H)，7. 33 ～7. 37(m，3H)，3.70(S，2H)，11. 85(brs，1H);13C NMR:40. 6，127.1，127.3，127. 4，128. 8，129. 8，132.3，140. 4，140.7，177.2。

2 结果与讨论

2.1 考察影响Suzuki 偶联反应的因素

2.1.1 碱对反应的影响 反应中各物质的量之比为n(对氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(碱)∶n(催化剂)=1 ∶1. 2 ∶1 ∶2 ∶0. 01，加入4 mL 水，在100 ℃下反应6 h，考察了5 种碱对反应的影响，结果见表1。

表1 碱对反应的影响Table 1 The influence of base on the Suzuki cross-coupling reaction

由表1 可知，三乙胺和磷酸二氢钾的加入，反应不能进行;K2CO3的加入能使反应得到中等收率;而NaOH 和KOH 两种碱能显著促进反应的进行，获得较高的收率，且随着金属阳离子半径的增大，偶联产率增高，KOH 的加入，产率达到96.3%，因此，选定KOH 作为该反应的最佳碱性条件。

2.1.2 温度对反应的影响 反应中各物质的量之比为n(对氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(碱)∶n(催化剂)=1∶1.2∶1∶2∶0.01，加入4 mL 水，空气中加热反应6 h，考察了不同温度下产物的收率，结果见图1。

图1 温度对反应的影响Fig.1 The influence of temperature on the Suzuki cross-coupling reaction

由图1 可知，当温度在40 ～100 ℃时，收率随温度的升高而提高，当温度继续升高到120 ℃时，收率反而下降，主要原因是溶剂水的量减少，反应物混合不充分。因此最佳温度是100 ℃。

2.1.3 时间对反应的影响 反应中各物质的量之比为n(对氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(碱)∶n(催化剂)=1∶1.2∶1∶2∶0.01，加入4 mL 水，在100 ℃下反应，考察了反应时间对产物收率的影响，结果见图2。

图2 时间对反应的影响Fig.2 The influence of time on the Suzuki cross-coupling reaction

由图2 可知，总体来看，产物收率随时间的延长而增加，当时间延长至6 h 以后，产率未见明显增加，因此最佳反应时间是6 h。

2.1.4 催化剂的量对反应的影响 反应中各物质的量之比为n(对氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(碱)=1∶1.2∶1∶2，加入4 mL 水，在100 ℃下反应6 h，考察了催化剂的用量对反应的影响，结果见图3。

图3 催化剂的量对反应的影响Fig.3 The influence of the amount of catalyst on the Suzuki cross-coupling reaction

由图3 可知，当催化剂的量在0.01 mmol 时，催化效果最佳。

2.2 考察影响Willgerodt-Kindler 反应的影响因素

2.2.1 碱对反应的影响 反应中各物质的量之比为n(联苯乙酮)∶n(升华硫)∶n(碱)=1∶2∶2，加入吗啉1 mL，110 ℃下反应5 h，再加入氢氧化钠和乙醇水解反应4 h，考察了9 种碱对反应的影响，结果见表2。

表2 不同的碱对反应的影响Table 2 The influence of base on the Willgerodt-Kindler reaction

由表2 可知，Na2S·9H2O 与三乙胺对反应的促进作用较大，其它碱的使用，只能得到中等偏下的收率，因此，选用三乙胺为此反应的最佳碱。

2.2.2 碱的量对反应的影响 取联苯乙酮1 mmol，升华硫2 mmol，一定量三乙胺，加入吗啉1 mL，110 ℃下反应5 h，再加入氢氧化钠和乙醇水解反应4 h，考察了三乙胺的加入量对反应的影响，结果见图4。

图4 碱的量对反应的影响Fig.4 The influence of the amount of base on the Willgerodt-Kindler reaction

由图4 可知，当碱的量在2 mmol 时，反应收率最高;随着碱的量继续增加，反应收率逐渐下降，故参与反应的碱的最佳量为2 mmol。

2.2.3 温度对反应的影响 反应中各物质的量之比为n(联苯乙酮)∶n(升华硫)∶n(碱)=1∶2∶2，加入吗啉1 mL，反应5 h，再加入氢氧化钠和乙醇水解反应4 h，考察了不同反应温度下产物的收率情况，结果见图5。

图5 温度对反应的影响Fig.5 The influence of the temperature on the Willgerodt-Kindler reaction

由图5 可知，随着温度的升高，反应收率逐渐增加，在110 ℃时反应收率达到最大值;当温度继续增加，反应收率没有明显变化，因此，反应的最佳温度为110 ℃。

2.2.4 硫的量对反应的影响 取联苯乙酮1 mmol，一定量升华硫，三乙胺2 mmol，加入吗啉1 mL，110 ℃下反应5 h，再加入氢氧化钠和乙醇水解反应4 h，考察了当硫的量在1 ～5 mmol 时，反应的收率变化，结果见图6。

图6 硫的量对反应的影响Fig.6 The influence of the amount of sulfur on the Willgerodt-Kindler reaction

由图6 可知，当硫的量在2 ～4 mmol 时，反应收率变化不大，当增大到5 mmol 时，反应收率骤然下降，由此可见，最佳量应为2 mmol。

3 结论

(1)通过考察多种因素对反应的影响，确定了合成联苯乙酸的最佳工艺条件。Suzuki 反应:反应中各物质的量之比为n(对氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(KOH)∶n(催化剂)=1∶1.2 ∶1∶2∶0.01;在纯水中，100 ℃下经反应6 h 合成联苯乙酮。Willgerodt-Kindler 反应:联苯乙酮(1 mmol)、升华硫(2 mmol)、三乙胺(2 mmol)、吗啉(1 mL)，110 ℃下反应5 h 再经NaOH 水解，盐酸酸化得联苯乙酸。

(2)本工艺以价廉易得的对氯苯乙酮为原料，大大降低了生产成本;所用催化剂合成简单，对潮气和空气稳定，便于操作，水溶性好，能在纯水溶剂中催化联苯乙酮的高效合成，是工业上理想的环境友好绿色合成工艺。

(3)Willgerodt-Kindler 反应一步选用三乙胺为碱，在优化了物料比以及温度之后，确定了最佳反应条件。

(4)综合两步反应，此工艺具有原料价廉易得、操作简便、对环境友好、产率高的优点，有望用于工业化生产。

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