TAPFOXJ1基因多态性与自身免疫性疾病相关性的研究进展

刘小琪+兰丽珍

[摘要] 自身免疫性疾病（AD）是指机体对自身抗原发生免疫反应导致自身组织损害所引起的疾病。AD发病机制尚未明确，近年来国内外学者越来越多地将目光投在遗传背景上，欲从分子水平上探讨其病因，特别是TAP、FOXJ1基因多态性与自身免疫性疾病的研究备受关注。

[关键词] 自身免疫性疾病；TAP；FOXJ1；基因；多态性

[中图分类号] R593.2[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）05（b）-0195-03

Research progress of the relationship between TAP，FOXJ1 gene polymorphism and autoimmune disease

LIU Xiao-qi LAN Li-zhen

Department of Endocrinology,the First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001，China

[Abstract] Autoimmune diseases（AD）is the body′s own antigens to the immune response leading to its tissue damage caused by the disease.Its pathogenesis is not yet entirely clear.In recent years,more and more research had been done at the gene level in the domestic and overseas,to explore its pathogenesis from molecular level.Especially the research about TAP,FOXJ1 gene polymorphism and autoimmune disease has been concerned.

[Key words] Autoimmune disease;TAP;FOXJ1;Gene;Polymorphism

自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AD）是一组病因不明的慢性炎症性疾病，基本特征是自身反应T、B细胞过度活化，自身抗体大量产生，致多系统、多器官广泛损害。其发病机制暂不明确，目前认为是遗传、免疫、复杂环境等因素相互作用的结果。抗原处理相关转运体蛋白（transporter associated with antigen processing，TAP）属于ABC转运体家族的B族，内源性抗原的处理和转运均由ABCs执行，若转运体的基因发生突变和缺失，将导致内源性抗原的加工处理、转运呈递等功能障碍。FOXJ1为叉头框转录因子家族中的一员，研究发现，FOXJ1可能参与抑制T细胞的活化过程。若抑制T细胞活化，Th1/Th2的平衡将受到影响，在此过程中通过抑制NF-κB减轻炎症反应，从而提示FOXJ1可能是导致自身免疫性疾病发生的候选基因。本文综述TAP、FOXJ1基因多态性与自身免疫性疾病相关性的研究进展。

1 TAP抗原处理相关转运体蛋白

1.1 TAP结构与功能

TAP异二聚体属于ABC（ATP-binding cassette）转运体家族的B族，是在第6号染色体短臂上，位于MHCⅡ类片段的DP和DQ之间[1]，由TAP1（ABCB2）及TAP2（ABCB3）两个基因座位组成，编码产物分别是TAP1和TAP2蛋白。TAP1基因大小约8.6 kb，其cDNA长2667 bp，有11个外显子，在mRNA转录起始点的上游有一个72 bp序列，于mRNA多聚A尾前2 bp处终止。TAP2基因大小约10.2 kb，其cDNA长2553 bp，由于存在碱基的替代，它可编码多种大小不同的蛋白质产物。TAP1和TAP2两个蛋白在氨基酸顺序、长度、功能区的结构及预测的二级结构等方面均很相似。人类TAP1蛋白由748个氨基酸组成，相对分子质量约为81 000；TAP2蛋白由686个氨基酸组成，其相对分子质量约为75 000。TAP基因是以TAP1和TAP2所形成的异二聚体为基础发挥作用的，其中一个或两个亚基的缺失可使MHCⅠ类分子在细胞表面的表达量急剧下降。近年研究发现，TAP基因与内源性抗原的加工、提呈密切相关，是自身免疫性疾病的重要候选基因。

胞质内的内源性抗原可被蛋白酶体分解为多个分子量不同的片段，由TAP转运到内质网腔中，并在腔内与MHCⅠ类分子结合，形成稳定的MHC-抗原肽复合物，然后通过高尔基体输送到细胞表面，从而将抗原提呈给CD8+ T细胞，引发特异性的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）应答[2-4]。目前认为，免疫介导性疾病的发病与遗传背景及内源性自身抗原有关。内源性抗原的处理和转运由ABCs转运执行官运作，这个过程中任何基因的突变、序列的变化及数量的减少或消失等将导致转运系统出现故障，内源性抗原的分析处理、快递等功能受到影响。因此，笔者大胆推测TAP基因发生变化可能会直接导致自身免疫性疾病的发生。

1.2 TAP基因多态性

TAP基因的多态性较多，研究发现，哺乳类动物中TAP基因多态性在不同种系以及同一种系的不同个体之间存在差异。目前发现，TAP1基因的多态性变异存在于该基因编码的第254、333、370、518、637位和第9内含子中。TAP2基因的多态性变异存在于该基因编码的第379、565、665及687位中。对TAP基因多态性研究的意义在于：在内源性抗原的加工和呈递过程中，TAP的多态性可将不同的肽段转运至内质网中，故不同个体的同一类MHCⅠ类分子所递呈的抗原片段可有不同，对同一抗原的免疫应答可产生个体性差异，被感染细胞逃避了宿主的免疫监视，最终导致自身免疫性疾病的发生。

1.3 TAP基因多态性与自身免疫性疾病

TAP基因在免疫应答中的作用使得大家日益关注其多态性的研究中，中外学者目前已发现TAP基因多态性与强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤疾病（寻常性银屑病、银屑病性关节炎）等自身免疫性疾病有密切关联。Ramos等[4]观察了390例具有白种人血统的系统性红斑狼疮患者，并检测TAP单核苷酸多态性，非条件Logistic回归分析发现，TAP2的G等位基因位点rs241453（P=1.3×10-6，OR=2.39）能够增加个体罹患系统性红斑狼疮的风险，表明TAP2与SLE有显著关联。Feng等[5]对B27阳性的强直性脊柱炎患者、B27阴性的健康对照者及B27阳性的健康对照者进行TAP基因多态性分析，发现TAP1的1910位点G等位基因（基因型AG）和TAP21693位点（基因型AA）能增加B27阴性的健康对照者患强直性脊柱炎的风险（P＜0.05）。Vasku等[6]研究了201名捷克银屑病患者的TAP基因多态性与银屑病患者家族史的关联性，结果表明，对于一级亲属有阳性家族史的银屑病患者，有更显著的TAP1 333位（Ile/Ile）基因多态性。目前TAP基因多态性与自身免疫性甲状腺疾病的相关性研究甚少，蔡梦茵等[7]采用ARMS方法，检测我国华南地区汉族人中TAP1及TAP2基因多态性位点的分布，结果发现TAPID及TAP2A与Graves病的保护性相关，可能是Graves病的保护基因；而TAP1C及TAP2F与Graves病的易感性相关，可能是Graves病的易感基因。

2 FOXJ1

2.1 FOXJ1的结构与功能

FOXJ1（forkhead-box J1）又名肝细胞核内因子3（hepatocyte nuclear factor-3，HNF-3），也称为forkhead homologue-4（HFH-4），是叉头框转录因子家族中的一员，是一类DNA结合区具有翼状螺旋结构的转录因子[8]。FOXJ1位于染色体17q25，其cDNA的开放阅读框架是由421个氨基酸组成，该开放阅读框架包括几个潜在的反式激活区域和一个保守的DAN结合基序。FOX家族成员均含有一个DNA结合基序，约由100个氨基酸组成。目前为止在不同种属中已发现100多个FOX家族成员，其中人类至少有43个。FOX家族成员分为17个亚族，即FOXA~FOXQ[9-10]。其家族成员介入如胚胎发育、细胞周期调控、糖脂代谢、生物衰老和癌症的发生等生物过程[11-13]。FOX家族与CD4+CD25+T细胞的发育有关，其突变的发生致调节性T细胞缺失，而引起自身免疫性的淋巴增多[14-15]。而Mottonon等[16]证实，RA患者关节滑液中CD4+CD25+T细胞表达增多，且FOX因子高表达。FOXJ1对呼吸道、生殖道和中枢神经系统等中纤毛的发生起重要作用[17-20]，它还对胚胎期器官发育的左右轴不对称有影响。FOXJ1可能参与抑制T细胞的活化过程。FOXJ1抑制T细胞活性的过程一部分是通过诱导NF-κB抑制剂的亚单位表达增多而实现的，IκBβ可阻断NF-κB转位至细胞核上，从而抑制NF-κB介导的转录活动，使NF-κB的下游产物如IL-2和γ干扰素等的生成受到抑制，进一步降低T细胞的活化[21]。FOXJ1可影响Th1/Th2的平衡，并且可通过抑制NF-κB而减轻炎症反应，这些均提示FOXJ1在自身免疫性疾病研究中可能是重要的候选基因。

2.2 FOXJ1基因多态性及与自身免疫性疾病的关系

Bassuny等[22]证实FOX家族与1型糖尿病有关联。而Li等[23]采用直接测序法扫描了32位无血缘关系的受试者的整个FOXJ1基因组，包括其启动子区约2.2 kb，共发现了7个SNP位点，其中g.-342G>C（rs880212）及g.-460C>T（rs880213）位于启动子区域；g.1164G>C，g.1805G>T（rs1868823），g.1824C>G和g.1849G>C（rs1868824）位于第一内含子区域；g.3375G>C（rs3192453）位于3′-UTR区域。我国学者张庆镐等[24]亦用此方法得到了相似结果。FOXJ1与人类的变应性鼻炎、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等自身免疫性疾病的易感性有关。Li等[23]发现韩国人群中FOXJ1的三个基因位点g.-460C＞T，g.1805G＞T与g.3375G＞C的多态性与过敏性鼻炎的易感性相关（P分别等于0.0184、0.0076和0.0143），在其随后的研究中又发现g.3375G＞C的基因多态性与系统性红斑狼疮的易感性有关（P=0.0072），但在风湿性关节炎患者中未发现有此关联。而崔善等[25]研究并未发现FOXJ1基因g.-460C>T，g.1805G>T和g.3375G>C位点的基因多态性和中国朝鲜族人群支气管哮喘易感性之间有相关性。

3 小结

自身免疫性疾病的发病机制尚未明了，目前多认为是各种环境、遗传因素等相互作用产生的自身免疫应答。而基因具有地域、种族、环境特异性。地域、种族、环境的不同，致病基因的易感性不同，这需要生物医学工作者认真探索。现有研究表明，TAP、FOXJ1基因多态性在不同地区、不同人种、不同的自身免疫性疾病中有不同的表达，但具体机制仍不明确，有待进一步研究，从而可以为当地自身免疫性疾病的诊断、治疗、预后提供帮助。

[参考文献]

[1] Hinz A，Tampé R.ABC transporters and immunity：mechanism of self-defense[J].Biochemistry，2012，51（25）：4981-4989.

[2] Jongsma ML，Neefjes J.Assaying Peptide Translocation by the Peptide Transporter TAP[J].Methods Mol Biol，2013，960：53-65.

[3] Tey SK，Khanna R.Host immune system strikes back：autophagy-mediated antigen presentation bypasses viral blockade of the classic MHC class I processing pathway[J].Autophagy，2012，8（12）：1839-1841.

[4] Ramos PS，Langefeld CD，Bera LA，et al.Variation in the ATP-binding cassette transporter 2 gene is a separate risk factor for systemic lupus erythematosus within the MHC[J].Genes Immun，2009，10（4）：350-355.

[5] Feng M，Yin B，Shen T，et al.TAP1 and TAP2 polymorphisms associated with anlcylosing spondylitis in genetically homogenous Chinese Han population[J].Human Immunol，2009，70（4）：257-261.

[6] Vasku A，Bienertova-Vasku J，Izakovicova-Holla L，et al.Polymorphisms in HLA-related genes and psoriasis heredity in patients with psoriasis[J].Int J Dermatol，2013，52（8）：960-965.

[7] 蔡梦茵，严励.抗原肽运载体基因多态性与Graves病关联性的初步探讨[J].中华内科杂志，2002，41（11）：758-761.

[8] Jackson BC，Carpenter C，Nebert DW，et al.Update of human and mouse forkhead box （FOX） gene families[J].Human Genomics，2010，4（5）：3345-3352.

[9] Cui G，Yu Z，Li Z，et al.Increased expression of Foxj1 after traumatic brain injury[J].J Mol Neurosci，2011，45（2）：145-153.

[10] Myatt SS，Lam EW.The emerging roles of forkhead box（Fox） proteins in cancer[J].Nat Rev Cancer，2007，7（11）：847-859.

[11] Halasi M，Gartel AL.FOX（M1） news-it is cancer[J].Mol Cancer Ther，2013，12（3）：245-254.

[12] Kalin TV，Ustiyan V，Kalinichenko VV.Multiple faces of FoxM1 transcription factor：lessons from transgenic mouse models[J].Cell Cyclle，2011，10（3）：396-405.

[13] Didon L，Zwick RK，Chao IW，et al.RFX3 Modulation of FOXJ1 regulation of cilia genes in the human airway epithelium[J].Respir Res，2013，14：70.

[14] Lopes JE，Torgerson TR，Schubert LA，et al.Analysis of FOXP3 reveals multiple domains required for its function as a transcriptional repressor[J].J Immunol，2006，177（5）：3133-3142.

[15] Ochs HD，Ziegler SF，Torgerson TR.FOXP3 acts as a rheostat of the immune response[J].Immunol Rev，2005，203（1）：156-164.

[16] Mottonon M，Hcikkinen J，Mustonen L，et al.CD4 CD25 T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Immunol，2005，140（2）：360-367.

[17] Huang Y，Xu Z，Cao J，et al.The Expression of FOXJ1 in Neurogenesis after Transient Focal Cerebral Ischemia[J].Can J Neurol Sci，2013，40（3）：403-409.

[18] Moody SA，Klein SL，Karpinski BA，et al.On becoming neural： what the embryo can tell us about differentiating neural stem cells[J].Am J Stem Cells，2013，2（2）：74-94.

[19] Lin L，Peng SL.Coordination of NF-kappaB and NFAT antagonism by the forkhead transcription factor Foxd1[J].J Immunol，2006，176（8）：4793-803.

[20] Devaraju K，Barnabe-Heider F，Kokaia Z，et al.FoxJ1-expressing cells contribute to neurogenesis in forebrain of adult rats：evidence from in vivo electroporation combined with piggyBac transposon[J].Exp Cell Res，2013，319（18）：2790-2800.

[21] Lin L，Spoor MS，Gerth AJ，et al.Modulation of Th1 activation and inflammation by the NFκB repressor Foxj1[J].Science，2004，303（5660）：1017-1020.

[22] Bassuny WM，Ihara K，Sasaki Y.A functional polymorphism in the promoter/enhancer region of the FOXP3/Scurfin gene associated with type 1 diabetes[J].Immunogenetics，2003，55（3）：149-156.

[23] Li CS，Zhang Q，Lim MK，et al.Association of FOXJ1 polymorphisms with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in Korean population[J].Exp Mol Med，2007，39（6）：805-811.

[24] 张庆镐，孟繁平.基因多态性与自身免疫性疾病的相关性研究-FOXJ1与系统性红斑狼疮，IL-27与哮喘[D].吉林：延边大学，2008.

[25] 崔善、张庆镐.Fox j1基因多态性与朝鲜族人群哮喘易感性的相关性[J].延边大学医学学报，2011，34（4）：235-238.

（收稿日期：2014-03-14 本文编辑：林利利）