乙肝核心抗体阳性母亲所生早产儿在肺炎时接种乙肝疫苗的时机选择

谭 珊 朱 渝 舒 敏 邓思燕 万朝敏

·循证病例讨论·

乙肝核心抗体阳性母亲所生早产儿在肺炎时接种乙肝疫苗的时机选择

谭 珊 朱 渝 舒 敏 邓思燕 万朝敏

1 病例资料

男，17 min，因“早产”于2013年12月22日入四川大学华西第二医院(我院)。患儿系G6P2,因“胎膜早破3+d”于孕33+2周剖宫产娩出。出生体重1 850 g，1、5和10 min Apgar评分均10分。患儿生后反应可，肌张力稍低，偶有呻吟、伴口吐白沫，稍气促，立即由产科转入新生儿科。

入院查体：T 36℃，P 141·min-1，R 55·min-1，未成熟儿貌，反应尚可，哭声小，经皮氧饱和度约90%。双肺呼吸音粗，未闻及干湿鸣音。四肢肌张力稍低，原始反射减弱。

实验室和辅助检查：血常规示WBC 11.1×109·L-1，N 0.60，Hb 190 g·L-1，PLT 201×109·L-1，CRP 4.0 mg·L-1；X线胸片示双肺纹理增多、模糊。

患儿母亲乙肝两对半检查为HBsAg、HBsAb、HBeAg和HBeAb均阴性，HBcAb阳性；HBV DNA阴性。

诊断：早产，低出生体重儿,新生儿肺炎。

2 提出临床问题

患儿母亲曾患乙肝，HBcAb阳性，咨询是否可立即给新生儿接种乙肝疫苗？现在接种是否安全？如果不及时接种感染乙肝的可能性有多大？

根据PICO原则，结合本例新生儿的情况转化为如下便于检索和回答的问题：P：母亲是乙肝携带者，患有肺炎的早产儿；I：按时接种乙肝疫苗；C：延迟接种乙肝疫苗；O：是否对患儿有益，接种后的抗体滴度和不良反应。

3 文献纳入和排除标准

①早产儿(或研究对象包含早产儿和足月儿)乙肝疫苗免疫接种的研究；②RCT或半随机对照试验(q-RCT)，或早产儿乙肝疫苗免疫接种的相关指南或系统评价；③语种限定为中文和英文。

4 检索策略及结果

计算机检索Ovid EBM Reviews(包括ACP Journa Club，Database of abstracts和Cochrance Library)、PubMed、中国知网、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库以及谷歌学术搜索，检索起止时间为1996年1月至2013年12月。此外对检索到文献的参考文献进行回溯。

英文检索词：Hepatitis B core antibody positive，hepatitis B antibody/antigen positive，pneumonia，pneu*，premature infant，preterm/PT childrens, hepatitis B vaccine，hepB，immunization，immunisation，immunisat*，mmun*。中文检索词：早产儿肺炎、早产儿、新生儿肺炎，乙肝疫苗、疫苗。采用MeSH和自由词联合检索。

检索结果：关于早产儿乙肝疫苗接种的指南1篇[1]，为美国CDC制定；早产儿乙肝疫苗接种效果和不良反应的原始研究5篇[2～6]，其中有3篇[2～4]来自对1篇指南[1]的参考文献的回溯。

5 评价证据

5.1 证据的真实性评价 对纳入的5篇原始研究[2～6]进行GRADE[7]评价(表1)。文献[2,5]的失访率>20%，研究有局限性。5篇文献阳性结局指标均为血清学检查抗-HBs滴度≥10 U·L-1，结论均为支持延迟免疫，故研究结果具有一致性。研究证据为直接证据，均为不同对照组抗-HBs滴度的比较。5篇文献发表偏倚均为低度风险。

对纳入的指南[1]由谭珊、朱渝、舒敏和邓思燕采用AGREEⅡ方法[8]独立进行评价，指南[1]范围和目的、参与人员、制定的严谨性、清晰性、应用性和编辑的独立性6个领域的评分分别为87.2%、72.6%、70.2%、80.7%、42.5%和90.5%，平均得分为73.9%。该指南评价结果为推荐。

5.2 证据的重要性评价

5.2.1 HBsAg阴性母亲所生的早产儿是否应延迟接种第1剂乙肝疫苗？是否应接种乙肝免疫球蛋白(HBIG)？ 文献[2]结果显示，乙肝免疫计划3剂结束1～2个月后的血清抗-HBs阳性率和抗-HBs滴度几何均数，早产儿体重>1 000 g时接种第1剂乙肝疫苗者分别为79%，61 U·L-1；早产儿体重>2 000 g时接种第1剂乙肝疫苗者分别为91%，262 U·L-1；足月儿实行常规乙肝免疫计划者分别为100%，679 U·L-1；3组抗体阳性率和抗体滴度差异均有统计学意义(P分别为0.001 2和0.000 7)。12例母亲为HBsAg携带者的早产儿出生后及时予HBIG，延迟免疫未导致早产儿感染乙肝。

表1 纳入5篇文献GRADE证据概要表

文献[3]对早产儿和足月儿接种乙肝疫苗的血清抗-HBs阳性率和滴度几何均数行3年随访观察，胎龄<35周早产儿出生后立即接种第1剂乙肝疫苗者为分别54.4%，14.2 U·L-1；胎龄<35周早产儿体重达2 000 g再接种第1剂乙肝疫苗者分别为71.8%，32.7 U·L-1；均低于胎龄>37周足月儿水平(92.5%，119 U·L-1)，差异均有统计学意义(P均<0.005)。

文献[4]对出生体重<2 000 g的早产儿采用1、2、7乙肝疫苗免疫方案，对出生体重≥2 000 g早产儿采用0、1、6方案，血清抗-HBs阳性率分别为95%和90%，与已知的足月儿90%～100%抗体阳性率相当。

文献[5]将早产儿分为出生体重<1 000、～1 500、>1 500 g组，免疫计划为出生后1周内、1～2月和6～7月，血清抗-HBs阳性率分别为52%、68%、84%，出生体重<1 000、～1 500组的血清抗-HBs阳性率均低于出生体重>1 500 g的早产儿(P=0.01)。

文献[6]对早产儿和足月儿行常规乙肝免疫计划，第3剂接种后1个月，发现早产儿血清抗-HBs阳性率和滴度分别为77%和186.6 U·L-1，均低于足月儿组(98%,537.5 U·L-1)，P均<0.001。

指南[1]提出：低出生体重早产儿(出生体重<2 000 g)出生至1个月，免疫系统尚不完善，对乙肝疫苗反应性较弱。对于母亲是HBsAg阳性的低出生体重早产儿，建议在出生后12 h内注射HBIG并且接种乙肝疫苗，并且建议该剂乙肝疫苗不能算作免疫时间表的开始，完整的免疫时间应该从早产儿生后1～2个月后开始。对于母亲为HBsAg阴性的低出生体重早产儿，乙肝免疫的接种应该推迟至出院时，或出生1个月以后。

5.1.2 早产儿出生时即接种第1剂乙肝疫苗，其发生不良反应情况如何？ 文献[5]接种乙肝疫苗3 d内未发现局部反应、发热、体温不稳定和败血症等不良反应。文献[6]医护人员对医院内行第1剂乙肝疫苗接种的患儿观察1周，随后2剂乙肝疫苗不良反应由父母观察，均未观察到明显不良反应。指南[1]指出，足月儿乙肝疫苗安全性较好，不良反应发生率较低，可能的不良反应有注射部位疼痛、发热(T>37.7℃)、败血症和过敏反应等。

6 实践决策和后效评价

低出生体重早产儿，患有肺炎，母亲虽为HBcAb阳性，但HBsAg、HBV DNA均阴性，母亲的乙肝传染性较小。故根据现有证据：患儿可出生后先肌注HBIG，推迟至出院时或1月龄后再接种第1剂乙肝疫苗，但在未接种乙肝疫苗前，该患儿为乙肝易感者，应避免密切接触乙肝感染者。

患儿住院期间未注射HBIG，待患儿肺炎痊愈出院时，体重为2 050 g，接种第1剂重组乙肝疫苗10 μg，接种后24～48 h未观察到明显的不良反应。2014年8月接种第3剂乙肝疫苗后1个月，来我院检查HBsAb为阳性，抗-HBs滴度为280 U·L-1。随访患儿接种乙肝疫苗期间未观察到明显不良反应。

[1]Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep, 2005, 54(RR-16): 1-31

[2]Lau YL, Tam AY, Ng KW,et al. Response of preterm infants to hepatitis B vaccine. J Pediatr,1992,121(6):962-965

[3]Linder N, Vishne TH, Levin E, et al. Hepatitis B vaccination: longterm follow-up of the immune response of preterm infants and comparison of two vaccination protocols. Infection,2002,30(3):136-139

[4]Huang FY, Lee PI, Lee CY, et al. Hepatitis B vaccination in preterm infants. Arch Dis Child, 1997,77:F135-138

[5]Losonsky GA, Wasserman SS, Stephens I, et al. Hepatitis B vaccination of premature infants: a reassessment of current recommendations for delayed immunization. Pediatrics,1999,103(2):e14

[6]Freitas da Motta MS, Mussi-Pinhata MM, Jorge SM, et al. Immunogenicity of hepatitis B vaccine in preterm and full term infants vaccinated within the first week of life. Vaccine,2002, 20(11-12): 1557-1562

[7]Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. GRADE:what is "quality of evidence" and why is it important to clinicians? Chin J Evid-based Med, 2009,9(2): 1557-1562

[8]Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Ⅱ: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ, 2012, 182(18):839-842

(本文编辑：丁俊杰)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.016

四川大学华西第二医院儿科 成都，610041

万朝敏，E-mail：wcm0220@sina.com

2014-07-20

2014-10-23)