PDE5抑制剂治疗LUTS的进展及意义

贺大林，杨 林

（西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061）

下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）是泌尿男科最常见的一类症状，通常分为贮尿功能障碍及排尿功能障碍两大类症状，统称为下尿路症状。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是导致LUTS最常见的原因，α受体拮抗剂是目前治疗LUTS的最主要方法［1］。2011年，美国食品药品监督管理局批准了PDE5抑制剂他达拉非做为治疗BPH／LUTS的基本药物之一。［2］

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指阴茎持续（至少3个月）不能达到和（或）维持足够的勃起以获得满意的性生活［3］。PDE5 抑制剂西地那非最初是作为治疗心血管疾病的药物进行临床试验，却在试验过程中意外发现这种药物可以显著改善ED患者的勃起功能，在改变其治疗目的并进行新的临床试验后，PDE5 抑制剂成为治疗ED 的首选方法［4］。随着各种PDE5抑制剂广泛应用于临床，泌尿男科医师在实践过程中逐渐发现PDE5 抑制剂在治疗ED的同时，可以有效改善BPH 患者的LUTS，在通过严格临床试验证实其效果后，PDE5 抑制剂他达拉非成为治疗BPH／LUTS的基本药物之一。

1 ED与LUTS的流行病学联系

老年男性中，ED 和LUTS都有很高的发病率。随着研究的进展，ED 和BPH／LUTS之间存在密切联系已被多个大型流行病学研究证实。

纳入12 815例50～80岁美国及欧洲受试者的MSAM－7研究证实，LUTS 与男性性功能障碍密切相关，且独立于年龄、生活方式等。在该研究中，LUTS总的发生率为90%，LUTS 发生与年龄密切相关；ED 的发生率为49%，随年龄增长发生率显著增高。每月性交次数随年龄增长及LUTS严重程度升高而显著下降，ED 与LUTS 严重性显著相关。Logistic回归分析证实年龄及LUTS 严重性是ED的独立预测因子，其危险性高于糖尿病、高血压、心脏病以及高脂血症［5］。

纳入2 476名25～70岁受试者的一项研究证实西班牙男性ED 的发生率为12%～19%，年龄调整后ED 的危险因素包括LUTS、风湿疾病、循环系统疾病、肺部疾病、糖尿病以及高血压［6］。美国国家健康和社会生活问卷（National Health and Social Life Survey，NHSLS）的数据显示，18～59岁的美国成人男性性功能障碍的发生率为31%，随年龄增长ED 的发生率显著升高，LUTS是ED 的独立预测因子［7］。在多国参与的UrEpik研究中，在4 800例40～79岁的男性中，ED 的发生率为21%，年龄是影响ED 最显著的因素，在控制了年龄、国家、糖尿病等因素的影响后，高血压和LUTS是ED 的危险因子［8］。

纳入5 000名30～80岁受试者的德国Cologne男性调查中［9］，ED 的发生率为19%，LUTS、高血压、糖尿病、盆腔手术史与ED 发生显著相关。72%的ED 患者并发LUTS，而非ED 患者中仅38%并发LUTS。多因素回归分析证实除了年龄、糖尿病、高血压以及盆腔手术史之外，LUTS是ED 独立的预测因子。

一项基于社区居民的1 688例挪威男性的研究证实，在50～54岁年龄段，重度ED 的发生率为3%，而在70～78年龄段，重度ED 的发生率为26%，年龄是ED 最为重要的危险因子，除此之外，LUTS，肥胖，心血管疾病，慢性阻塞性肺功能障碍，吸烟是ED的危险因素，多因素回归分析证实LUTS是ED 的独立的危险因素［10］。

综上所述，LUTS是ED 独立的危险因素，其重要性高于常见的危险因素如高血压、糖尿病、心脏疾病等。

2 PDE5抑制剂对LUTS的治疗效果

ED 和LUTS都好发于老年患者，常同时出现。在应用PDE5抑制剂治疗ED 的同时，临床医师发现这些患者的LUTS 也得到了改善。针对这一现象，泌尿男科医师设计了不同的临床试验以验证PDE5抑制剂对于LUTS的效果。

2.1 西地那非 西地那非是PDE5抑制剂中最早用于ED 治疗的药物［11－13］，也因此成为最早研究PDE5抑制剂对LUTS治疗效果的药物。

SAIRAM等［14］进行的一项前瞻性研究中，147例以ED 为主诉的患者中，在性交前按需服用西地那非，并记录基线、1月及3月后的IPSS及IIEF评分。3月后，IIEF 评分改善的同时，IPSS 评分也显著下降，LUTS及生活质量的改善与性功能的改善相关。CHANG等［15］的一项回顾性研究也证实西地那非在治疗ED 的同时，可有效降低ED 患者的IPSS评分，而且在IPSS下降越明显，IIEF改善越显著。西地那非可以同时改善ED 患者的勃起功能和LUTS。

MCVARY等［16］进行的一项前瞻性多中心随机双盲安慰剂对照的研究中，同时患有ED 及LUTS患者，189例接受西地那非每日口服治疗，180例接受安慰剂治疗。12 周后，相比基线值，西地那非组IPSS评分下降显著高于安慰剂组，生活质量评分改善显著优于安慰剂组。这是第一个PDE5 抑制剂用于ED及LUTS治疗的前瞻性对照研究，提出西地那非在改善勃起功能的同时，可有效改善LUTS。

2.2 他达拉非 PDE5抑制剂他达拉非是一种半衰期较长的PDE5抑制剂，因其长效的特点，对于他达拉非治疗LUTS的研究较多，他达拉非治疗继发于BPH 的LUTS的作用已被多个研究证实。

在MCVARY等［17］进行的另一项前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照的针对LUTS治疗的多中心临床试验中，患者每日服用他达拉非5 mg或安慰剂，治疗6周后，调整他达拉非剂量至20mg。6周后，治疗组IPSS下降显著高于安慰剂对照组；12周后，随剂量升高LUTS症状进一步改善，但实验组和安慰剂对照组尿动力学参数均无显著改善。PDE5 抑制剂可以显著BPH 患者LUTS症状，且与患者是否患有ED 无关，但最大尿流率（Qmax）改变不明显。

ROEHRBORN等［18］进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行的多中心研究中，1 058例受试者随机被分为安慰剂组及不同的他达拉非剂量组（2.5，5，10，20 mg／d）共12 周。研究结果提示最低5 mg／d他达拉非可显著降低IPSS，但各剂量他达拉非及安慰剂组与基线相比，Qmax 改变不明显。DMOCHOWSKI等［19］的研究证实他达拉非20mg／d可显著改善继发于BPH 的LUTS，但对尿动力学参数没有影响。另一种PDE5抑制剂伐地那非也被证实在治疗ED 的同时，可以显著改善继发于BPH 的LUTS［20］。

2.3 PDE5抑制剂联合α受体拮抗剂 α受体拮抗剂仍然是治疗LUTS的一线药物，更多的研究是关于PDE5抑制剂联合α受体拮抗剂用于LUTS的治疗。

BECHARA等［21］进行的一项随机、双盲、交叉对照试验、对比研究了坦索罗辛单用以及坦索罗辛联合他达拉非用于LUTS治疗的安全性和有效性。受试者被随机分为坦索罗辛0.4mg／d及坦索罗辛0.4 mg／d＋他达拉非20mg／d组，45d后交叉，继续应用上述药物45d。两组患者IPSS及Qol均显著改善，但联合应用组改善更为显著。两组患者Qmax均增加，PVR 均降低，但两组相比无显著性差异。联合用药组勃起功能改善明显，但坦索罗辛单用组改善不明显。研究证实α受体拮抗剂联合PDE5抑制剂联合应用治疗LUTS及ED，比单用α受体拮抗剂更加有效。

在TUNCEL等［22］进行的 一项研究中，60 例 受试者被随机分为3组：坦索罗辛组（0.4mg／d），西地那非组（25mg／d）以及联合应用组。用药8周后，IPSS在3组中均显著降低，其中IPSS降低在联合用药组最为显著，其次为坦索罗辛组，最后为西地那非组。与西地那非组相比，联合用药组及坦索罗辛组的Qmax及PVR 显著改善。与坦索罗辛组相比，联合用药组及西地那非组IIEF评分显著增加。

综上所述，PDE5 抑制剂单用或者联合应用α受体拮抗剂，可有效改善BPH 患者的LUTS，联合应用对LUTS 的改善效果优于单用PDE5 抑制剂。PDE5 抑制剂对于Qmax及PVR 的影响较小。

3 PDE5抑制剂改善LUTS的病理生理学基础

ED 与LUTS密切相关，二者存在许多共同的致病因素，如年龄、高血压、糖尿病、高脂血症等。应用PDE5抑制剂可有效改善LUTS，但对Qmax、PVR等指标影响较小，提示PDE5抑制剂通过多个机制改善LUTS。已知BPH 患者发生LUTS 的机制主要包括盆腔一氧化氮合成酶（NOS）／NO 减少，动脉粥样硬化／盆腔缺血，自主神经过度兴奋，雄激素改变以及局部炎症等［23－24］。人们针对PDE5改善LUTS的机制进行了大量的研究。

因为PDE5抑制剂可以显著改善患者的勃起功能，因此有假设认为PDE5抑制剂改善LUTS 是因为其改善了患者的生活质量所致。但是，BRODERICK等［25］的研究证实对于合并／不合并ED 的患者，他达拉非均可以显著改善LUTS，其差异无显著性，提示PDE5抑制剂改善LUTS与改善ED 无关。PORST等［26］的研究也得出了相同的结论。因此，PDE5抑制剂可能通过与治疗ED 相同的机制改善LUTS，但与患者是否患有ED 无关。

PDE5抑制剂主要通过抑制PDE5、上调cGMP，从而松弛海绵体平滑肌治疗ED。TRUSS等［27］证实在逼尿肌中也存在PDE5，FILIPPI等［28］进一步证实PDE5存在于逼尿肌肌纤维，以及膀胱动脉的平滑肌层中，提出PDE5可能通过松弛血管平滑肌增加膀胱血供，以及通过松弛逼尿肌改善LUTS。此外，PDE5及其同工酶还被发现存在于前列腺、尿道等部位［29］。

多个体内试验证实PDE5抑制剂可以影响下尿路（包括膀胱体部、膀胱颈部、膀胱动脉、尿道周围前列腺及尿道）平滑肌的松弛，并增加膀胱及前列腺的血液供应，从而改善排尿功能，减少LUTS 症状［30－31］。此外，nNOS 广泛分布于尿路上皮，以及支配膀胱颈部及尿道的神经，因此PDE5抑制剂还可能通过调节神经活性改善LUTS［32］。

综上所述，PDE5抑制剂改善LUTS的可能机制为：PDE5同工酶在下尿路的广泛分布；膀胱、前列腺及其供应动脉平滑肌的松弛；膀胱及前列腺血液供应增加以及神经活性的调节。

4 总结

对BPH 患者进行评估治疗时，应同时筛查性功能指标，判断是否同时合并有ED。PDE5 抑制剂在治疗ED 的同时，可有效改善BPH 患者的LUTS。PDE5抑制剂能够改善LUTS是因为PDE 同工酶广泛分布在下尿路，因此PDE5抑制剂可以通过松弛膀胱、前列腺及尿道的平滑肌，增加血供，调节神经活性改善LUTS。

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