纯蒸汽发生器不凝性气体的测试及分析

邵春林

（常州朗脉洁净技术有限公司，江苏常州213149）

0 引言

注射剂是直接进入人体血液循环系统而发生作用的药品，其产品质量，尤其是对微生物的污染风险控制显得尤为重要。对于灭菌产品来说，蒸汽灭菌是杀灭微生物的最重要手段，因此，其灭菌的有效性非常关键。

目前，在注射剂生产中采用的最广泛的灭菌方法是湿热灭菌，即采用高温湿蒸汽（通常为饱和蒸汽）灭菌的方法，湿热灭菌法在于高热时有水分子存在，能加速对微生物体内蛋白质的凝固，具有灭菌效率高、灭菌可靠、操作方便、易于控制和经济性好等优点。

湿度达到饱和时（即相对湿度RH为100%或水活度AW＝1.0）的灭菌方式称为湿热灭菌，基于湿热作用下使细菌细胞内蛋白质凝固的原理，一般需要的温度比干热法低，时间也短，如121℃、12min或134℃、2min。

该方式采用饱和的洁净纯蒸汽，由于其热焓量较高、潜热大、穿透力强，因此灭菌效率高。

保证灭菌质量的关键因素之一是要有符合要求的高质量的洁净纯蒸汽，其质量要求除必须符合《中华人民共和国药典》中“注射用水”的各项质量指标规定之外，由于湿热灭菌的特殊性，还必须对纯蒸汽的不凝性气体含量、饱和度（过热度）、干燥度这3个指标有所规范。由于饱和度和干燥度的条件较易满足，本文只讨论纯蒸汽中不凝性气体的含量。

1 规范对纯蒸汽中不凝性气体的含量要求

有关纯蒸汽中的不凝性气体含量，各国的规范要求如表1所示。

表1 各国有关纯蒸汽中不凝性气体的含量

由表1可以看出，各国规范对药品湿热灭菌所用的纯蒸汽均提出了不凝性气体应小于3.5%的要求。

灭菌采用的纯蒸汽来源于纯蒸汽发生器，目前我国制药机械厂家生产的纯蒸汽发生器制造依据标准JB20031—2004《纯蒸汽发生器》，其中规定：（1）纯化水进入蒸发器，被锅炉蒸汽加热而产生的二次蒸汽，经分离除去细菌内毒素等杂质而得到的洁净蒸汽，简称为纯蒸汽。（2）纯蒸汽发生器所制取的纯蒸汽经冷却后形成的冷凝水，应符合《中华人民共和国药典》中“注射用水”的各项质量指标规定。

依据以上标准可以看出，我国纯蒸汽发生器的生产并未对纯蒸汽中的不凝性气体含量的指标提出具体规定。由此可见，纯蒸汽是否需要控制不凝性气体的含量和纯蒸汽的具体用途有关。

当在湿热灭菌系统中使用纯蒸汽时，要求纯蒸汽质量除了满足“注射用水”的标准外，还必须符合不凝性气体含量＜3.5%的要求。

2 不凝性气体的特性及对湿热灭菌的影响

2.1 不凝性气体的特性

不凝性气体指的是在常温下溶解在水中的气体，主要成分是空气（氧气、氮气、氢气等），溶解的气体肉眼看不见，气体分子以一种特殊的方式附着在水分子之间，此时只有在高倍显微镜下才可看见气体的存在。

气体在水中的溶解度随着温度的升高或压力降低而下降。如果在一个烧锅里加热水可以观察到这种现象，会有气泡产生，并附着在烧锅的底部和侧壁上。如果在锅炉或蒸汽发生器中加热同样的水，这些气泡会夹带在蒸汽中。

由于在一个系统中，各个位置的温度和压力是不同的，因此溶解的气体在循环过程中处于溶解与释放的不断变化中。

2.2 不凝性气体对湿热灭菌的影响

在湿热灭菌过程中，如果蒸汽中含有不凝性气体，蒸汽流会强制气体流向载荷，并在此聚集，不凝性气体的存在可能导致如下问题：

（1）不凝性气体是一种绝缘体，与铜相比，热传递阻力增加了12000倍。空气层或气阱的存在可能使加热过程受到不良影响。

（2）不凝性气体的存在可能成为蒸汽/水到达载荷各个部位的物理屏障，从而影响纯蒸汽分布的均匀性，会在局部对微生物体内细胞壁凝固不利，从而对灭菌工艺产生影响。

3 纯蒸汽发生器不凝性气体的测试试验

我公司制造的纯蒸汽发生器在广东某药厂使用过程中，在纯蒸汽发生器的出口处取样检测纯蒸汽中的不凝性气体含量，连续2周的数据均在蒸汽体积含量的4%左右波动，在灭菌柜入口检测的数据也是4%左右，都超过了规范要求的小于3.5%的指标。为解决此问题，我公司安排了本次纯蒸汽发生器的不凝性气体检测试验。

3.1 试验目的

通过试验确定纯蒸汽发生器的不凝性气体的主要分布点，以确定最佳的去除不凝性气体的方法和位置点。

3.2 试验方法

在纯蒸汽发生器出口处设置不凝性气体检测点，在3个关键位置点设置不凝性气体排放点，分别安装排空气阀，然后分别测试在每个位置点排空气阀开启状态下的纯蒸汽出口的不凝性气体含量，将检测的数据进行比对，寻找纯蒸汽发生器中的不凝性气体的浓度分布规律，从而有针对性地对纯蒸汽发生器所产生的不凝性气体采取排除措施。

设定的3个试验排放点有：（1）不凝性气体排放点1：预热器1的进水管路最高点，是纯化水经过预热器1第1次预热后的状态点，纯化水的温度从常温25℃加热到约80 ℃，设置排空气阀F1、温度表T1；（2）不凝性气体排放点2：预热器2的进水管路最高点，是纯化水经过预热器2第2次预热后进蒸馏塔即将蒸发前的临界状态点，温度约125 ℃，设置排空气阀F2、温度表T2；（3）不凝性气体排放点3：纯蒸汽出口管路的最高点，是纯蒸汽发生器出口产品的状态点，温度约145℃，设置排空气阀F3、温度表T3。

3.3 试验流程

纯蒸汽发生器的流程如图1所示。

常温25℃的纯化水首先进入预热器1，经过预热后温度升高到约80℃（不凝性气体排放点1），再进入预热器2预热后温度升高到约125℃（不凝性气体排放点2），温度接近临界蒸发点，然后进入蒸馏塔内的管程，被壳程的加热蒸汽加热，进料水沿着塔内管道内表面呈薄膜状流下并迅速蒸发为气态，形成二次蒸汽。经过重力沉降和离心分离后的蒸汽就是纯蒸汽，温度约145℃（不凝性气体排放点3），在其质量符合《中华人民共和国药典》中“注射用水”的各项要求后，经管道输送到灭菌点以供使用。

图1 纯蒸汽发生器流程图

4 蒸汽质量测试仪系统操作的不凝性气体测试试验

不凝性气体测试试验采用国外某品牌的不凝性气体测试仪。

4.1 适用范围

本测试适用于蒸汽质量测试仪系统操作，包括2只温度传感器，其中1只温度显示/记录器能测量环境水温到最大蒸汽供应温度的范围。

4.2 工作程序

本测试的工作程序具体如下：

（1）准备用具：1个用于测量蒸汽供应管工作的热电偶；天平，最大量程2kg、精度0.1g；1个或2个水桶，或者其他的水箱，也可是1个固定的供水模式；1个主电源；冷却水供应；

（2）蒸汽测试点：需要在蒸汽管路的特定点测试，该点的理想压力为0.2～0.5MPa。

（3）冷却水传送装置：交流电泵需完全浸没于水中。推荐该泵与剩余电流安全设备（RCD）一起使用。由于降温需求，在换水之前要保证桶内水足够使测试连续进行约10～15min。

4.3 测试过程

4.3.1 安装

不凝性气体检测配件组装如图2所示，装置放于水平表面上。检查确认测试装置上的蒸汽阀门完全关闭，同时制冷水阀门完全打开。

关闭蒸汽供应，确认没有压力残留后，通过1/4″绝缘阀把4mm铜蒸汽管连接到非冷凝气体采样点。4mm铜管的另一端连接到冷凝装置的蒸汽连接口上，重新打开蒸汽供应。注意只需稍微打开1/4″绝缘阀一点点。

图2 不凝性气体检测配件组装

4.3.2 测试过程

测试现场如图3所示。

图3 测试现场

（1）开始测试前，保证冷却水阀门完全打开，蒸汽阀门关闭。（2）泵供电供应冷却水。冷却水从出水管流出后，缓慢打开主蒸汽阀门。如果冷却水供应不足，流通的蒸汽和沸水可能从冷凝收集桶中射出，存在一定危险。注意眼睛不要直视收集桶内，记得戴眼保护罩。橡胶球把冷凝物吸入滴管，使水平面接近滴管刻度顶部。在测试开始前，记得通过关闭滴管开关使滴管与橡胶球分离。（6）冷凝收集桶中灌入更多的水到溢出为止。（7）除正常的装置外，还应保证灭菌舱是空的。选择敷料装载/装置循环模式，开始运行。（8）倒空量筒，当蒸汽供应首次打开进入灭菌舱时，要保证量筒是空的。（9）标记滴管中的液面刻度。（10）在量筒中收集到至少100mL的冷凝物时，记录滴管中收集到的气体体积（Vb）和量筒中收集到的水体积（Vc）。（11）不凝性气体的百分数=100%×（Vb/Vc）。（12）如果不凝气体水平不超过3.5%，测试将被认为是可以接受的。（13）测试应该做3次来检查一致性。如果测试结果明显不同，在进行下一步测试之前，先要查找原因。

4.4 测试实验结果分析

通过对3个不凝性气体排放点的排放进行检测后，测得数据如表2所示。

表2 3个不凝性气体排放点检测后的数据

（3）缓慢打开蒸汽阀门，通过降低或者提高流过蒸汽阀和冷却水阀的流量，得到温度为70～90℃的冷凝物流量，温度表盘上显示温度值。（4）用来自外源的或冷凝积累的水填充冷凝物收集桶。（5）打开滴管开关，使用

通过试验数据可以看出：经过不凝性气体排放点1排放后，纯蒸汽出口的不凝性气体含量和不排气时的状态相比，由4.12%大幅下降到1.76%，效果明显。而排放点2由4.12%下降到3.05%，排放点3由4.12%下降到3.63%，效果不明显。

可以看出，排放点1对不凝性气体的排放起到了关键作用，在P1、P2等压力参数基本不变的情况下，排放点1排放的不凝性气体最多，而排放点2和排放点3排放的不凝性气体量并不多。图4为各个排放点不凝性气体体积含量对比图。

图4 各个排放点不凝性气体体积含量对比图

根据以上结果，分析原因如表3所示。试验中就是排放点1的温度83.1℃，这也验证了水中溶解的气体排放温度应在80～95℃之间最合适的理论。

5 结语

通过试验，对纯蒸汽发生器的不凝性气体分布规律有了一定的了解，对合理选择不凝性气体排放点有指导作用。试验证明，由于纯蒸汽发生器的结构限制，其在高温气态下不能很好地去除不凝性气体。去除不凝性气体的最佳条件是在进水温度达到80～90℃位置处的最高点设置排空阀，此时水中的气体溶解度较低，且水汽分离效果好。

在纯蒸汽发生器的工作中，由于前工序纯化水的制作工艺不尽相同，溶解在纯化水中的不凝性气体含量较难控制，为保证湿热

表3 不凝性气体排放效果分析

根据亨利定律，气体在水中的溶解度与水温和压力有关。在一定的压力下，水温降低，气体的溶解度增加；水温升高，气体溶解度降低。当纯化水作为进料水进入本机的预热器，随着温度的升高，气体溶解度降低，溶解在水中的不凝性气体析出，由于气体密度较小，聚集的气体将向上流动停滞在预热器的最高点，在合适的温度下，析出的不凝性气体和水之间的分层效果好，不凝性气体容易排除。而这个合适的温度在本次灭菌所需要的高质量的洁净纯蒸汽，建议在纯蒸汽发生器的进水管路的适当位置点安装排空气阀。