沙美特罗替卡松50/250 μg与50/500 μg治疗高龄老年慢性阻塞性肺疾病中-重度稳定期疗效与安全性对比

陈乐宁 杨皑岚 谭 芳 葛蓓蕾 田陆云

(昆明医科大学第一附属医院干疗科，云南 昆明 650032)

长效β2受体激动剂(LABA)+吸入糖皮质激素(ICS)治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)具有积极的意义。沙美特罗替卡松(SAL/FP)为目前临床常用的LABA+ICS之一，但全球尚无统一剂量标准。欧洲监管当局批准使用SAL/FP 50/500 μg治疗重度反复加重症状显著的COPD患者，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用SAL/FP 50 μg/250 μg，我国推荐剂量为SAL/FP 50/500 μg〔1〕。但SAL/FP联合或单用ICS均可增加肺炎、骨质疏松的发生率，且ICS全身吸收和影响呈剂量依赖关系〔2，3〕。目前尚无高龄老年COPD患者吸入SAL/FP治疗最佳剂量及疗效评价的相关研究。本研究通过比较SAL/FP 50/250 μg与50/500 μg治疗高龄老年COPD中-重度稳定期患者的疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1研究对象 选取2010年8月至2011年4月在昆明医科大学第一附属医院干部医疗科住院或门诊确诊，符合中华医学会推荐《慢性阻塞性疾病诊治指南(2007年修订版)》吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气量/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%，30%≤ 第1秒用力呼气量占预计值的百分比(FEV1%pred)<80%老年COPD中-重度患者64例，其中男62例，女2例，年龄80～87岁，平均年龄(81.23±3.36)岁，随机分为：SAL/FP 50/250 μg组32例，男31例，女1例，平均年龄(81.31±3.25)岁，体重指数〔BMI，(23.06±2.72)kg/m2〕，吸烟指数(SI，431.3±269.6)，中度19例，重度13例。SAL/FP 50/500 μg组32例，男31例，女1例，平均年龄(81.56±3.45)岁，BMI(23.16±2.60)kg/m2，SI(411.7±258.77)，中度18例，重度14例。两组患者一般情况无显著差异(P>0.05)。

1.2试验方法 SAL/FP吸入方法：患者直立位，做最大呼气后再作最大吸气并同时吸入SAL/FP，尽量屏气10 s，吸药结束10 min后用清水漱口。肺功能检查：肺功能检测前1 d停用支气管舒张剂，测定患者吸入支气管舒张剂后FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC，重复2次测定，取其高值，2次检查差值需<5%。

采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法检测人血清中肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素-6(IL)-6、IL-8(深圳达科为生物技术有限公司试剂DKW12-1720，DKW12-1080，DKW12-1060)，操作步骤按相应试剂说明书进行，使用美国 Multiskan公司酶标仪定量分析(型号Multiskan MK3)。治疗前后填写中文版圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。美国GE公司(型号LUNAR Prodigy ADVANCE)双能X线骨密度检测仪检测患者腰椎(L1～4)骨密度值。

1.3随访结果 治疗36 w后，SAL/FP 50/250 μg组27例完成随访；SAL/FP 50/500 μg组26例完成随访。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后炎症因子的变化 SAL/FP 50/250 μg与50/500 μg吸入治疗后TNF-α、IL-8、IL-6在不同时段存在组内差异(P<0.01)，IL-8、IL-6无组间差异(P>0.05)，TNF-α有组间差异(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后肺功能变化 SAL/FP 50/250 μg中度与SAL/FP50/500 μg中度组FEV1不同时段有组内差异(P<0.05)，且组间有差异(P<0.05)。SAL/FP 50/250 μg重度与SAL/FP 50/500 μg重度FEV1不同时段有组内差异(P<0.05)，但无组间差异(P>0.05)。见表2。

表1 两组治疗后TNF-α、IL-8、IL-6变化±s，n=32,pg/ml)

表2 SAL/FP 50/250 μg与SAL/FP 50/500 μg治疗前后FEV1(L，±s)

2.3两组患者治疗前后SGRQ与骨密度变化 治疗后 SAL/FP50/250 μg组SGRQ评分平均下降5.83，差异显著(P<0.001)。SAL/FP 50/500 μg组平均下降5.86，差异显著(P<0.001)。治疗后两组骨密度无下降，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3，表4。

表3 SAL/FP 50/250 μg与SAL/FP 50/500 μg治疗前后SGRQ评分比较±s，n=32)

表4 两组治疗前后L1～4骨密度(g/m2,±s，n=32)

3 讨 论

COPD气道炎症贯穿于疾病发展的全过程，为糖皮质激素在COPD中的应用提供了理论基础。LABA则与支气管平滑肌及肺组织内的β2受体结合，松弛支气管平滑肌，缓解COPD患者气流受限。LABA通过磷酸化作用活化失活的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，ICS通过增加基因转录速度提高β2受体合成，使β2受体密度增加，LABA+ICS联合具有协同效应〔4〕。

COPD患者存在高度的气道炎症，炎症过程受细胞因子的调节，研究证实TNF-α、IL-8、IL-6在COPD患者的痰液及外周血明显升高，且与FEV1呈正相关，TNF-α、IL-8和IL-6水平升高，可加速患者肺功能下降〔5〕。糖皮质激素可抑制细胞内前炎症因子和炎症因子的翻译或转录，减轻炎症反应，包括抑制TNF-α，IL-8的表达〔6〕。体外研究证实中性粒细胞和肺泡巨噬细胞释放IL-8的作用，可以被FP以剂量依赖性方式抑制，加入SAL可增加FP的抗炎作用〔7〕。本研究中SAL/FP 50/250 μg与SAL/FP 50/500 μg治疗36 w后均可降低高龄老年COPD患者TNF-α、IL-8、IL-6水平，且SAL/FP 50/500 μg降低TNF-α水平效果优于SAL/FP 50/250 μg。

Mahler等〔8〕报道了691 例COPD患者接受SAL/FP 50/500 μg治疗24 w后， FEV1(156 ml)较SAL(107 ml)、FP(109 ml)、安慰剂对照组(-4 ml)显著升高。Hanania等〔9〕报道了与Mahler极其相似的SAL/FP 50/250 μg研究，该实验共纳入723例≥40岁的COPD患者， 24 w后结果显示SAL/FP组FEV1(165 ml)较SAL组(91 ml)和安慰剂组(1 ml)显著升高(P≤0.001)。本研究中不同剂量SAL/FP均能改善高龄老年COPD患者肺功能，SAL/FP 50/500 μg对中度患者FEV1改善优于SAL/FP 50/250 μg，重度患者间未显示出此差异。考虑一方面COPD轻、中度FEV1下降速率最快，早期干预可明显提高气道可逆性，晚期出现气道形态学变化和明显肺气肿，其可逆性大大降低，SAL/FP治疗对气道阻塞改善不理想〔10〕。

SGRQ呼吸问卷用来评价COPD患者的生活质量。 Hoshino等〔11〕使用SAL/FP 50/250 μg联合噻托溴铵治疗后12 w后，患者SGRQ评分较噻托溴铵组明显下降。Calverley等〔12〕研究中SAL/FP50/500 μg治疗早期及治疗52 w时原始SGRQ平均分值改善4.3分明显优于安慰剂组和FP组，但不优于SAL。

相关研究表明老年COPD患者BMD与病程、年龄呈显著负相关，与FEV1，PaO2呈显著正相关〔13〕。大剂量ICS的不良反应可能接近口服糖皮质激素，导致剂量依赖性骨吸收增加和降低骨形成〔14〕。TORCH研究结果提示COPD患者骨质疏松发生率高，无性别区别，SAL/FP 50/500 μg治疗3年后，患者BMD与安慰剂组相比无显著变化〔15〕。

4 参考文献

1Zheng JP，Yang L，Wu YM,etal.The efficacy and safety of combination salmeterol (50 microg)/fluticasone propionate (500 microg) inhalation twice daily via accuhaler in Chinese patients with COPD〔J〕.Chest，2007;132(6):1756-63.

2Singh S，Amin AV，Loke YK.Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease：a meta-analysis〔J〕.Arch Intern Med,2009;169(3):219-29.

3Iqbal F，Michaelson J，Thaler L,etal.Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease：contribution of glucocorticoid treatment，body mass index，and gonadal function〔J〕.Chest，1999;116(6):1616-24.

4李 鑫,杨 蕊.糖皮质激素的药理作用机制研究进展〔J〕.国际药学研究杂志,2009;36(1):27-30.

5Bhowmik A，Seemungal TA，Sapsford RJ,etal.Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations〔J〕.Thorax，2000;55(2):114-20.

6Boer WI.Cytokines and therapy in COPD：a promising combination〔J〕. Chest，2002;121(5):209-18.

7Mortaz E，Rad MV，Johnson M,etal.Salmeterol with fluticasone enhances the suppression of IL-8 release and increases the translocation of glucocorticoid receptor by human neutrophils stimulated with cigarette smoke〔J〕. J Mol Med (Berl),2008；86(9):1045-56.

8Mahler DA，Wire P，Horstman D,etal.Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2002;166(8):1084-91.

9Hanania NA，Darken P，Horstman D,etal.The efficacy and safety of fluticasone propionate (250 microg)/salmeterol (50 microg) combined in the Diskus inhaler for the treatment of COPD〔J〕.Chest，2003；124(3):834-43.

10张富强，郑劲平.慢性阻塞性肺疾病支气管舒张试验后肺容量和呼气流量反应的差别〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2010;33(2):109-13.

11Hoshino M，Ohtawa J.Effects of adding salmeterol/fluticasone propionate to tiotropium on airway dimensions in patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Respirology，2011;16(1):95-101.

12Calverley P，Pauwels R，Vestbo J,etal.Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2003;361(9356):449-56.

13李双保，杨向荣，辛洪涛.老年COPD患者钙磷调节激素与骨矿物质含量的关系〔J〕.实用老年医学，1996；19(3)：115-7.

14Celli BR，Thomas NE，Anderson JA,etal.Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease：results from the TORCH study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2008;178(4):332-8.

15Ferguson GT，Calverley PM，Anderson JA,etal.Prevalence and progression of osteoporosis in patients with COPD：results from the towards a revolution in COPD health study〔J〕.Chest，2009;136(6):1456-65.