奥沙利铂联合化疗方案在进展期胃癌老年患者术后辅助化疗中的价值

方 蕾 蔡建庭

(浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 310000)

目前治疗胃癌的主要手段是手术治疗。多数患者术后需辅以全身化疗，目的在于抑制癌细胞扩散和杀灭残存癌细胞，从而提高手术疗效，最终达到提高患者远期生存率的目的。但目前对于术后进展期胃癌以及老年患者化疗方案的选择仍无统一定论〔2〕。本研究回顾性分析接受奥沙利铂为基础的联合方案进行化疗或经典ECF化疗方案的进展期胃癌术后患者资料，探讨该化疗方案在进展期胃癌及老年患者术后辅助化疗中的价值。

1 对象与方法

1.1病例资料 选择我院2010年3月至2012年3月收治的已做胃癌手术的288例经病理组织学或细胞学证实为进展期(均为Ⅱ、Ⅲ期)胃癌的患者。其中男性155 例，女性133例，年龄39～ 85 岁，平均61.5岁。依据化疗方案实施情况将其分为4组，4组在性别、年龄、原发灶部位、病理学分级等方面均衡可比(P>0.05)。患者Karnofsky评分≥70分。均于术后2～4 w开始以奥沙利铂为基础的联合方案化疗或开始ECF方案化疗，化疗前经超声、CT等检查，均未发现局部复发和远处转移，无明显化疗禁忌证。

1.2分组与各方案组的用药情况

1.2.1分组方案 根据化疗方案实施情况将288例患者分为经典ECF化疗方案的1组(作为对照组)和以奥沙利铂为基础的3种标准化疗方案分的2,3,4组。具体分组情况如下：顺铂+表柔比星+5-氟尿嘧啶ECF方案组(1组67例，其中30例为老年患者)、奥沙利铂+卡培他滨XELOX方案组(2组72例，其中22例为老年患者)、奥沙利铂+表柔比星+卡培他滨EOX方案组(3组76例，其中25例为老年患者)和奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙FOLFOX 4/6方案组(4组73例，其中25例为老年患者)。

1.2.2化疗方案：ECF方案组：表柔比星50 mg/m2，静脉滴注10～15 min，d1；顺铂60 mg/m2，d1；5-FU 400 mg/m2静脉注射10～15 min并继以1 000 mg/m2化疗泵维持22 h，d1～d2。XELOX方案组：奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h，d1；卡培他滨800～1 000 mg/m2，2次/d口服，d1～d14，每21天重复，共6～8个周期。EOX方案组：奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h及表柔比星60～75 mg/m2静脉注射10 min，d1；卡培他滨600～900 mg/m2，2次/d口服，d1～d2，每21天重复，共6～8个周期。FOLFOX 4/6方案组：①FOLFOX4方案为，奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h，亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h，d1～d2；予5-FU 600 mg/m2静脉注射10～15 min并继以1 000 mg/m2化疗泵维持22 h，d1～d2，每14天重复，共12个周期。FOLFOX6方案：奥沙利铂85 mg/m2和亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2 h及5-FU 400 mg/m2静脉注射10 min，d1；然后以5-FU 2 400 mg/m2化疗泵维持46 h，每14天重复，共12个周期。

1.3疗效评价 治疗期间定期检测血、尿、粪常规，肝肾功能，肿瘤标志物等和观察患者生活质量改善状况(食欲、体力、进食状况和两便状况)并做好相应记录。以实际记录数据来分析和评价各方案组的术后辅助治疗疗效。

1.4随访 在治疗结束后所有病例均接受至少2次以上的随访，随访方式包括来院就诊和电话沟通。到随访截止，所有患者的随访时间为18～86个月，中位随访时间为38个月。由于联系方式错误或者家庭迁移等原因，有10例患者失访，失访率为3.47%。3年生存率(3y-SR):由第36个月随访的存活人数计算。无进展生存期(PFS)：分组开始至首次复发或转移的时间。总生存期(OS)：分组开始至死亡或末次随访时间或失访时间。

1.5不良反应 治疗期间严密观察各种不良反应，包括中性粒细胞减少、血小板减少、食欲减退、恶心呕吐、肝功能损害及神经毒性等，并按WHO(1998年)抗癌药物急性与亚急性不良反应和分度标准进行评价。具体分为I～Ⅳ级，其中Ⅲ和Ⅳ级为重度不良反应。

1.6统计学分析 采用SPSS16.0软件进行χ2检验，方差分析，生存随访资料用Kaplan-Meier法。

2 结 果

2.1疗效分析 288例患者除去失访10例，剩余的278例患者(其老年组97例)均完成术后3～6个月辅助化疗及术后随访，可进行疗效评价。有效者主要表现为食欲增加、体力增加，进食状况改善，两便状况改善，其中219例患者相关肿瘤标志物水平有不同程度下降。见表1。

表1 288例进展期胃癌根治术患者术后辅助化学治疗情况(n)

2.2QC与3y-SR 在186例中青年组1、2、3和4组的3y-SR分别为62.6%、55.4%、54.1%和72.2%，各方案组间差异均无统计学意义(P=0.089)；1、2、3和4组的3中位OS分别为31.2、30.2、31.3和32.2个月，各方案组间差异无统计学意义(P=0.069)。

在102例老年组中，1、2、3和4组的3y-SR分分别为67.6%、88.7%、73.5%和91.1%，2,3,4案组间3y-SR差异均无统计学意义(P=0.077)。1方案组与2，3，4各方案组间差异显著(P=0.065)。中位OS分别为29.5、33.2、31.3和34.2个月，2,3,4案组间中位OS差异均无统计学意义(P=0.075)。1方案组与2，3，4各方案组间中位OS差异均有统计学意义(P=0.036)。

288例患者中，中青年组OS达36个月者105例，死亡76例，失访5例；老年组生存期达36个月者80例，死亡17例，失访5例；两组生存期差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3不良反应 各方案组化疗药物的不良反应存在中性粒细胞减少、血小板减少、食欲减退、恶心呕吐、肝功能损害及神经毒性。以上反应经对症治疗后均好转，无相关性死亡病历发生。详细情况见表2。2,3,4方案组间Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.75)1方案组与2，3，4各方案组间Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率差异均有统计学意义(P=0.033)。老年组方案Ⅲ、Ⅳ级不良反生率应与中青年组方案Ⅲ、Ⅳ级不良反发生率相比，差异无统计学意义(P=0.086),见表2。

表2 化疗相关不良反应〔n(%)〕

3 讨 论

手术治疗是进展期胃癌患者的最佳选择，但术后近60%的患者出现局部复发或远处转移。目前全球胃癌术后的5年生存率仅为20%～30%。故术后辅助化疗备受关注〔2〕。在胃癌发病总数中，仅进展期胃癌就占了60%～80%〔3〕。患者如仅仅进行手术治疗，预后较差，未化疗者中位生存期较短，而术后辅助性化疗，可延长进展期胃癌患者的生存期，有效提高患者生活质量〔4〕。一项有关进展期胃癌患者术后进行辅助化疗与单纯手术三期临床研究表明，术后辅助化疗组的平均生存期较单纯手术组平均生存期有所延长且有统计学意义(36个月比27个月；P=0.005)，表明手术联合放化疗可使部分进展期胃癌患者从中获益〔5〕。在本研究中，超过半数患者食欲增加、体力增加等生活质量得到提高，且2/3患者肿瘤标志物下降。提示术后辅助化疗能够改善生活质量。Macdonald等〔6〕的研究表明胃癌术后化疗还可减低局部复发率。而在本研究中，288例患者中仅有10例患者术后复发，支持这一观点。目前已有足够的证据辅助化疗可以改善进展期胃癌患者的预后〔7〕，术后辅助化疗已成患者手术后的一种重要的治疗方法。

2011年美国国家综合癌症网(NCCN)胃癌临床实践指南明确提出将氟尿嘧啶类联合铂类作为胃癌术后辅助化疗的标准方案。Bouche等〔8〕研究顺铂和5氟尿嘧啶联合辅助化疗与单纯手术治疗在生存期上的差异。发现辅助化疗使OS和DFS显著延长(HR，0.33；P=0.034)，提示氟尿嘧啶类联合铂类在辅助化疗中疗效较佳。有研究甚至把顺铂+表柔比星+5-氟尿嘧啶的ECF方案作为胃癌术后辅助化疗的标准方案〔9〕。故本研究将ECF方案作为对照组。随着铂类、喜树碱类及紫杉醇类新药的不断上市，许多新方案逐渐应用于进展期胃癌的术后辅助化疗，但目前术后辅助性化疗方案尚无统一方案〔10〕。在本研究中，3种奥沙利铂联合化疗方案的中位生存期均比顺铂联合化疗的中位生存期有所延长。可能与奥沙利铂比顺铂等铂类抗肿瘤药物有更强的DNA亲和力有关〔11〕。由于奥沙利铂对顺铂耐药的肿瘤细胞同样有效，所以奥沙利铂的抗癌谱更广〔12〕。这也是影响本研究结果的因素之一，但其具体作用机制有待进一步研究。其他的研究同样提示奥沙利铂比第二代的顺铂的疗效更显著〔13〕。并且在中国报告的含铂类联合化疗方案中，奥沙利铂占68%，呈现超过顺铂(32 %)的趋势〔14〕。本研究中，患者的3年生存率平均值比单存手术患者的临床统计3年生存率平均值有所提高，提示术后辅助化疗影响生存率。在韩国的一项胃癌的奥沙利铂的辅助化疗研究中，收集在阶段Ⅱ，ⅢA和ⅢB期胃癌患者的数据。与那些接受单纯手术患者相比，术后辅助化疗后使用卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)生存率为74%比单纯手术60%高，3年生存期明显改善(HR，0.56；95% CI，0.44到0.72；P<0.001)，该研究结果展示了以奥沙利铂联合化疗方案在进展期胃癌术后辅助化疗中的治疗作用〔15〕。

在不良反应方面，奥沙利铂联合化疗方案的独特优势在于低毒性。以奥沙利铂为基础的化疗方案治疗进展期期胃癌的不良反应较轻。文献显示，Ⅲ、Ⅳ级不良反应主要为粒细胞减少(5%～20%)、血小板减少(2%～7%)、恶心呕吐(2%～6%)和腹泻(2%～5%)〔16，17〕。也有研究显示与顺铂类抗癌药物比较，奥沙利铂的骨髓抑制、消化道反应和肝肾毒性发生率较低〔18〕。Al-Batran等〔19〕比较了FLO方案(含奥沙利铂)和FLP方案(含顺铂)在治疗进展期胃癌的不良反应差异。发现FLP方案最严重不良反发生率(18.6%)高于FLO方案最严重不良反发生率(8.6%)，且差异有统计学意义(P=0.046)。在本研究中，XELOX,EOX,FOLFOX 4/6这3个方案组的Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率低于ECF组，且差异有统计学意义(P=0.033)。本研究同样证实了奥沙利铂联合化疗方案的低毒性。

老年进展期胃癌的化疗一直受到较多关注。研究表明，以奥沙利铂为基础的术后化疗并未增加老年患者的不良反应，并且可同样从化疗中获益〔20〕。本研究显示，表明老年组中的化疗疗效不降低，提示年龄老年患者对奥沙利铂为基础的3种标准化疗方案的耐受性良好，年龄大于65岁并非化疗的禁忌，辅助化疗在老年组的应用亦有一定的临床意义。但中青年组与老年组，在抵抗力，生活习惯，社会心理等方面有很多差异。真正掌握其在老年组的适用性需要进一步研究。

4 参考文献

1Ajani JA, Barthel JS, Bekaii-Saab T,etal. Gastric cancer〔J〕. J Nat Comprehen Cancer Network, 2010;8(4): 378-409.

2张 斌, 姬社青, 陈小兵, 等. 进展期胃癌新辅助化疗疗效及对手术风险影响〔J〕. 中华实用诊断与治疗杂志, 2011;25(2): 162-4.

3Guggenheim DE, Shah MA. Gastric cancer epidemiology and risk factors〔J〕. J Sur Oncol,2013;107(3): 230-6.

4Li C, Oh SJ, Kim S,etal. Risk factors of survival and surgical treatment for advanced gastric cancer with large tumor size〔J〕. J Gastrointestinal Surg, 2009;13(5): 881-5.

5Van Cutsem E. The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer〔J〕. Best Prac Res Clin Gastroenterol, 2007;21(6): 919-20.

6Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J,etal. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction〔J〕. N England J Med,2001;345(10): 725-30.

7Woell E, Devries A, Eisterer W,etal. Chemotherapy in gastric cancer〔J〕. Anticancer Res, 2008；28(2B): 1213-9.

8Bouche O, Ychou M, Burtin P,etal. Adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin compared with surgery alone for gastric cancer: 7-year results of the FFCD randomized phase Ⅲ trial (8801)〔J〕. Ann Oncol,2005;16(9): 1488-97.

9Blanco RE, Pozo BR, Pérez IC,etal.Role of sequential chemoradiotherapy based on ECF as adjuvant treatment in resected gastric cancer patients〔J〕. Eur J Cancer Suppl, 2009;7(2): 381.

10Park SC, Chun HJ. Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer:review and update of current practices〔J〕. Gut Liver, 2013;7(4): 385-93.

11林万隆, 李定国,陈 强, 等. 奥沙利铂综合治疗胃癌的疗效及机制〔J〕. 世界华人消化杂志, 2003；11(10): 1535-9.

12Tanabe K,Suzuki T,Tokumoto N,etal.Combination therapy with do-cetaxel and S-1 as a first-line treatment in patients with advanced or recurrent gastric cancer:a retrospective analysis〔J〕.World J Surg Oncol, 2010；8(5)：40.

13王木新. 奥沙利铂治疗晚期胃癌临床疗效观察 (附 41 例病例分析)〔J〕. 中外医疗, 2012;30(33): 123-4.

14Ajani J. Review of capecitabine as oral treatment of gastric, gastroesophageal, and esophageal cancers〔J〕. Cancer, 2006;107(2): 221-31.

15Bang YJ, Kim YW, Yang HK,etal. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial〔J〕.Lancet, 2012;379(9813): 315-21.

16Al-Batran SE, Atmaca A, Hegewisch-Becker S,etal. Phase Ⅱ trial of biweekly infusional fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer〔J〕. J Clin Oncol, 2004;22(4): 658-63.

17Ruzzo A, Graziano F,Loupakis F,etal. Pharmacogenetic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated with first-line FOLFOX-4 chemotherapy〔J〕. J Clin Oncol, 2007;25(10): 1247-54.

18Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G,etal. Multicenter phase Ⅲ comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial〔J〕.J Clin Oncol,2010;28(9): 1547-53.

19Al-Batran S, Hartmann J, Probst S,etal. A randomized phase Ⅲ trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FLO) versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin (FLP)〔J〕. J Clin Oncol, 2006;24(18S): 4016.

20Nardi M,Azzarello D,Maisano R,etal. FOLFOX-4 regimen as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer: a safety study〔J〕. J Chemother,2007;19(1): 85-9.