恩替卡韦（Entecavir）的一种新的制备路线

钱志英　杨光新

摘 要：恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。我们这个路线避开了专利，形成具有自己独立知识产权的东西和更为可行的工业制备方法。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

关键词：恩替卡韦 制备 抗病毒

中图分类号：R987 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）08（c）-0100-02

在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，如拉米夫定和阿德福韦酯都有一定耐药性。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，效果较好。

恩替卡韦具有较多的手性中心合成的难度较大，并且国外有着专利的保护，所以我们成立科研小组，着重的空破专利封锁，开辟了一条全新的制备路线。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

1 合成路线

制备恩替卡韦的路线有Scheme1，此路线采用先上保护基然后环合成双键、下一步再用三氟化硼水解得目标化合物。

本工艺采用Ⅰ在乙酸和三氟化硼-乙酸中水解得到化合物Ⅱ，Ⅱ再经过转化得到目标化合物Ⅲ。路线如Scheme2所示。

Ⅲ的合成分为二步，即（1）（Ⅰ）用乙酸-三氟化硼水解为Ⅱ。（2）第二步Ⅱ可在具有保护基团的物质原甲酸三乙酯保护，乙酰化即生成Ⅲ，即恩替卡韦。

2 实验部分

2.1 Ⅱ的制备

在一茄形瓶中氮气保护下加入25 ml醋酸、三氟化硼-醋酸溶液20 ml、原料Ⅰ50 g，加热70 ℃反应4 h。冷却至30 ℃以下加入120 ml甲醇。用10 N氢氧化钾溶液调节pH约为9，加入9.6 g无水碳酸氢钾及22 g（30%）过氧化氢溶液。加热70 ℃回流反应10 h。冰水浴冷却，分批加入亚硫酸氢钠固体至淀粉碘化钾试纸不显蓝色。减压浓缩除去大部分甲醇，反应液冷却至-5 ℃，用浓盐酸调节pH约为7，抽滤得粗品38 g。将粗品用C18硅胶柱层析纯化，浓缩得白色固体，抽滤、真空干燥得30 g纯品。

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.64（s，1H），7.97（m，1H），4.01（m，1H），3.90（s， 1H），346（m，2H），3.27（m，1H），2.42～2.50（3H），2.18（m，1H）

2.2 Ⅲ的合成

在一反应瓶中，氮气保护下加入240 ml二氯甲烷和49.6 g原料Ⅰ，搅拌半h。再加入1.2 g对甲苯磺酸吡啶嗡盐，冰水混和物冷却，滴加85 ml原甲酸三乙酯，滴完10 ℃-30 ℃反应1 h，反应完将其倒入600 ml5%Na2CO3水溶液中，水相弃去，有机层浓缩至干。将油状物加入180 ml醋酐，升温120 ℃保温10 h。时间到后加入450 ml甲醇，继续在回流40 min。加入分析纯的盐酸调节PH至1以下，1000 ml正己烷/乙酸乙酯（9/1）的混合溶剂萃取。水相加热到55 ℃，再加入10 mol/L氢氧化钠溶液调节pH=12，升温至75 ℃反应4h，冷却到15 ℃以下，浓盐酸调pH为中性。过滤，得粗品21.9 g。用C18硅胶柱层析纯化，再用去离子水结晶得16.7 g产品。

C12H15N5O3

ES- （m/z，%） 276（M-1，100）

m.p.240 ℃242℃

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.65（s，1H），5.34（m，1H），5.11（s，1H），4.57（s，1H），4.22（s，1H），3.55（m，2H），2.50（m，1H），2.22（m，1H），2.06（m，1H）

13CNMR（75 Hz，d6-DMSO）δ：157.02，153.61，151.59，151.41，116.44，109.41，70.67，63.15，55.32，54.24

3 结果与讨论

原料Ⅰ为可以在市场上采购到，制备恩替卡韦专利路线为Scheme 1，即先保护然后环合成双键、再水解得产物。这一路线收率不高为34.1%，纯度也不好为98.5%，且由于聚合等产和杂质，较难除去，所以不好操作。

我们成立科研小组，突破专利封锁，开辟了一条全新的制备路线。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

参考文献

[1] Robert Zaler，Pennington； Hydroxymethyl[P].US：5，206，244，1993-4-27.

[2] Yadagiri R.Pendri，South Glastonbury； Process for preparing the antiviral agent [1S-（1alpha，3alpha，4beta ）]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one[P].US：7，034，152，2006-4-25.endprint

摘 要：恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。我们这个路线避开了专利，形成具有自己独立知识产权的东西和更为可行的工业制备方法。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

关键词：恩替卡韦 制备 抗病毒

中图分类号：R987 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）08（c）-0100-02

在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，如拉米夫定和阿德福韦酯都有一定耐药性。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，效果较好。

恩替卡韦具有较多的手性中心合成的难度较大，并且国外有着专利的保护，所以我们成立科研小组，着重的空破专利封锁，开辟了一条全新的制备路线。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

1 合成路线

制备恩替卡韦的路线有Scheme1，此路线采用先上保护基然后环合成双键、下一步再用三氟化硼水解得目标化合物。

本工艺采用Ⅰ在乙酸和三氟化硼-乙酸中水解得到化合物Ⅱ，Ⅱ再经过转化得到目标化合物Ⅲ。路线如Scheme2所示。

Ⅲ的合成分为二步，即（1）（Ⅰ）用乙酸-三氟化硼水解为Ⅱ。（2）第二步Ⅱ可在具有保护基团的物质原甲酸三乙酯保护，乙酰化即生成Ⅲ，即恩替卡韦。

2 实验部分

2.1 Ⅱ的制备

在一茄形瓶中氮气保护下加入25 ml醋酸、三氟化硼-醋酸溶液20 ml、原料Ⅰ50 g，加热70 ℃反应4 h。冷却至30 ℃以下加入120 ml甲醇。用10 N氢氧化钾溶液调节pH约为9，加入9.6 g无水碳酸氢钾及22 g（30%）过氧化氢溶液。加热70 ℃回流反应10 h。冰水浴冷却，分批加入亚硫酸氢钠固体至淀粉碘化钾试纸不显蓝色。减压浓缩除去大部分甲醇，反应液冷却至-5 ℃，用浓盐酸调节pH约为7，抽滤得粗品38 g。将粗品用C18硅胶柱层析纯化，浓缩得白色固体，抽滤、真空干燥得30 g纯品。

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.64（s，1H），7.97（m，1H），4.01（m，1H），3.90（s， 1H），346（m，2H），3.27（m，1H），2.42～2.50（3H），2.18（m，1H）

2.2 Ⅲ的合成

在一反应瓶中，氮气保护下加入240 ml二氯甲烷和49.6 g原料Ⅰ，搅拌半h。再加入1.2 g对甲苯磺酸吡啶嗡盐，冰水混和物冷却，滴加85 ml原甲酸三乙酯，滴完10 ℃-30 ℃反应1 h，反应完将其倒入600 ml5%Na2CO3水溶液中，水相弃去，有机层浓缩至干。将油状物加入180 ml醋酐，升温120 ℃保温10 h。时间到后加入450 ml甲醇，继续在回流40 min。加入分析纯的盐酸调节PH至1以下，1000 ml正己烷/乙酸乙酯（9/1）的混合溶剂萃取。水相加热到55 ℃，再加入10 mol/L氢氧化钠溶液调节pH=12，升温至75 ℃反应4h，冷却到15 ℃以下，浓盐酸调pH为中性。过滤，得粗品21.9 g。用C18硅胶柱层析纯化，再用去离子水结晶得16.7 g产品。

C12H15N5O3

ES- （m/z，%） 276（M-1，100）

m.p.240 ℃242℃

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.65（s，1H），5.34（m，1H），5.11（s，1H），4.57（s，1H），4.22（s，1H），3.55（m，2H），2.50（m，1H），2.22（m，1H），2.06（m，1H）

13CNMR（75 Hz，d6-DMSO）δ：157.02，153.61，151.59，151.41，116.44，109.41，70.67，63.15，55.32，54.24

3 结果与讨论

原料Ⅰ为可以在市场上采购到，制备恩替卡韦专利路线为Scheme 1，即先保护然后环合成双键、再水解得产物。这一路线收率不高为34.1%，纯度也不好为98.5%，且由于聚合等产和杂质，较难除去，所以不好操作。

我们成立科研小组，突破专利封锁，开辟了一条全新的制备路线。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

参考文献

[1] Robert Zaler，Pennington； Hydroxymethyl[P].US：5，206，244，1993-4-27.

[2] Yadagiri R.Pendri，South Glastonbury； Process for preparing the antiviral agent [1S-（1alpha，3alpha，4beta ）]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one[P].US：7，034，152，2006-4-25.endprint

摘 要：恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。我们这个路线避开了专利，形成具有自己独立知识产权的东西和更为可行的工业制备方法。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

关键词：恩替卡韦 制备 抗病毒

中图分类号：R987 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）08（c）-0100-02

在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，如拉米夫定和阿德福韦酯都有一定耐药性。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，效果较好。

恩替卡韦具有较多的手性中心合成的难度较大，并且国外有着专利的保护，所以我们成立科研小组，着重的空破专利封锁，开辟了一条全新的制备路线。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

1 合成路线

制备恩替卡韦的路线有Scheme1，此路线采用先上保护基然后环合成双键、下一步再用三氟化硼水解得目标化合物。

本工艺采用Ⅰ在乙酸和三氟化硼-乙酸中水解得到化合物Ⅱ，Ⅱ再经过转化得到目标化合物Ⅲ。路线如Scheme2所示。

Ⅲ的合成分为二步，即（1）（Ⅰ）用乙酸-三氟化硼水解为Ⅱ。（2）第二步Ⅱ可在具有保护基团的物质原甲酸三乙酯保护，乙酰化即生成Ⅲ，即恩替卡韦。

2 实验部分

2.1 Ⅱ的制备

在一茄形瓶中氮气保护下加入25 ml醋酸、三氟化硼-醋酸溶液20 ml、原料Ⅰ50 g，加热70 ℃反应4 h。冷却至30 ℃以下加入120 ml甲醇。用10 N氢氧化钾溶液调节pH约为9，加入9.6 g无水碳酸氢钾及22 g（30%）过氧化氢溶液。加热70 ℃回流反应10 h。冰水浴冷却，分批加入亚硫酸氢钠固体至淀粉碘化钾试纸不显蓝色。减压浓缩除去大部分甲醇，反应液冷却至-5 ℃，用浓盐酸调节pH约为7，抽滤得粗品38 g。将粗品用C18硅胶柱层析纯化，浓缩得白色固体，抽滤、真空干燥得30 g纯品。

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.64（s，1H），7.97（m，1H），4.01（m，1H），3.90（s， 1H），346（m，2H），3.27（m，1H），2.42～2.50（3H），2.18（m，1H）

2.2 Ⅲ的合成

在一反应瓶中，氮气保护下加入240 ml二氯甲烷和49.6 g原料Ⅰ，搅拌半h。再加入1.2 g对甲苯磺酸吡啶嗡盐，冰水混和物冷却，滴加85 ml原甲酸三乙酯，滴完10 ℃-30 ℃反应1 h，反应完将其倒入600 ml5%Na2CO3水溶液中，水相弃去，有机层浓缩至干。将油状物加入180 ml醋酐，升温120 ℃保温10 h。时间到后加入450 ml甲醇，继续在回流40 min。加入分析纯的盐酸调节PH至1以下，1000 ml正己烷/乙酸乙酯（9/1）的混合溶剂萃取。水相加热到55 ℃，再加入10 mol/L氢氧化钠溶液调节pH=12，升温至75 ℃反应4h，冷却到15 ℃以下，浓盐酸调pH为中性。过滤，得粗品21.9 g。用C18硅胶柱层析纯化，再用去离子水结晶得16.7 g产品。

C12H15N5O3

ES- （m/z，%） 276（M-1，100）

m.p.240 ℃242℃

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.65（s，1H），5.34（m，1H），5.11（s，1H），4.57（s，1H），4.22（s，1H），3.55（m，2H），2.50（m，1H），2.22（m，1H），2.06（m，1H）

13CNMR（75 Hz，d6-DMSO）δ：157.02，153.61，151.59，151.41，116.44，109.41，70.67，63.15，55.32，54.24

3 结果与讨论

原料Ⅰ为可以在市场上采购到，制备恩替卡韦专利路线为Scheme 1，即先保护然后环合成双键、再水解得产物。这一路线收率不高为34.1%，纯度也不好为98.5%，且由于聚合等产和杂质，较难除去，所以不好操作。

我们成立科研小组，突破专利封锁，开辟了一条全新的制备路线。没有用到危险的物料和步骤，操作简单。

参考文献

[1] Robert Zaler，Pennington； Hydroxymethyl[P].US：5，206，244，1993-4-27.

[2] Yadagiri R.Pendri，South Glastonbury； Process for preparing the antiviral agent [1S-（1alpha，3alpha，4beta ）]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one[P].US：7，034，152，2006-4-25.endprint