嘧菌酯的新合成方法

祁同生，赵 娜，马彩霞，次素英，张丽荣，赵立峰

（河北威远生化农药有限公司，河北石家庄 050031）

嘧菌酯（azoxystrobin）化学名为（E）－2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯，是先正达公司（原捷利康公司）于1981年开发的第1个甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。该杀菌剂具有高效、广谱的特点，几乎对所有真菌纲（卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌类）病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等有良好的活性［1－5］。自1996年上市以来，嘧菌酯长期位居杀菌剂销售额排名榜第一的位置。近年来，嘧菌酯销售额逐年增长，2010年的年销售额在10亿美元以上［6－7］。基于良好的药效以及在海外市场的不断扩大优势，预计未来几年嘧菌酯原料药的需求仍将不断增加。研究更适合产业化的嘧菌酯合成工艺具有十分重要的意义。

1 合成方法

目前工业化生产采用的嘧菌酯合成方法主要有以下几类。

1.1 合成路线一

以邻羟基苯乙酸为起始原料，经内酯化、甲氧亚甲基化、2次缩合反应以及消除反应合成得到嘧菌酯原药［8－12］。合成路线见图1。

图1 嘧菌酯合成路线一Fig.1 First synthesis route of azoxystrobin

此方法也是目前大部分生产企业采用的合成方法，其中关键中间体（E）－2－（2－（6－氯嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯的合成，条件比较苛刻，需要高温、高真空，合成难度大，对反应收率报道的差距较大。另一方面，该工艺过程反应时间长，需要40h以上，且3－（甲氧基甲烯基）－2－（3H）－苯并呋喃酮与甲醇钠、4，6－二氯嘧啶反应过程中不可避免地生成副产物氯甲氧基嘧啶［13］。

1.2 合成路线二

以邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料，与邻羟基苯甲腈和4，6－二氯嘧啶耦合生成2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）乙酸甲酯，然后在路易斯酸作用下进行甲酰化，硫酸二甲酯或卤甲烷引入甲氧基得到产品嘧菌酯［14］。合成路线见图2。

图2 嘧菌酯合成路线二Fig.2 Second synthesis route of azoxystrobin

该工艺甲酰化步骤反应剧烈，对温度参数控制要求较高，同时反应过程中用到剧毒品硫酸二甲酯。

1.3 合成路线三

鉴于上述路线的局限性，笔者采用一种新的合成方法。首先将2－氯苯甲腈与4，6－二羟基嘧啶在高沸点非质子溶剂中，在钯或铜催化剂存在和碱性条件下进行耦合反应，生成4－羟基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，经氯化得到4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶。再将4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶在高沸点非质子溶剂中，在铜催化剂或三乙胺催化剂存在和碱性条件下，与（E）－2－（2－羟基苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯耦合，生成（E）－2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯。

反应路线如图3所示。

该工艺路线采用的原料廉价易得，并且通过优化反应条件，缩短了反应时间，避免杂质的生成，简化了分离及后处理过程，产品收率高、质量好，成本低，适应大规模工业化生产。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

Bruker－300型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；岛津LC－10ATVP 型高效液相色谱仪（HPLC）。

化合物Ⅴ按文献［15］和文献［16］方法自制；其余所用试剂均为市售分析纯试剂。

2.2 合成实验

2.2.1 4－羟基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶（化合物Ⅲ）的合成

在250mL四口瓶中加入50mL环丁砜、13.8g（0.10 mol）2－氯苯甲腈（化合物Ⅰ）、12.78 g（0.114mol）4，6－二羟基嘧啶（化合物Ⅱ）、14.49g（0.105mol）无水碳酸钾、0.5g（0.005 mol）催化剂，于氮气保护下进行反应。升温至95℃保温1h，再升温至140 ℃反应11h。然后缓慢降至室温，过滤，脱除溶剂得到淡黄色固体20.4g，即为4－羟基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶。

图3 嘧菌酯合成路线三Fig.3 Third synthesis route of azoxystrobin

2.2.2 4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶（化合物Ⅳ）的合成

将20.4g固体4－羟基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶（化合物Ⅲ）中加入63.4mL（0.45mol）三氯氧磷，降温至0 ℃，滴加40.4g（0.2mol）三乙胺，滴完后保温2h，缓慢升温至80 ℃，保温回流5h。将反应混合物冷却并减压脱溶剂（采用80℃的水浴温度），蒸出过量的POCl3。将脱溶后的溶液加入到200 mL的冷盐水中，有大量棕黄色的固体析出。将150 mL的二氯甲烷分2次萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，脱除溶剂，得黄色固体29.8g 粗品。将粗品过硅胶柱，浓缩后得到23.50g淡黄色固体4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，含量为96.1%（质量分数，下同），收率为91.5%。利用核磁共振方法检验4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，测定数据如下：1H NMR（CDCl3）：δ6.94（1H，d），6.98（1H，s），7.0～7.3（2H，m），7.40（1H，d），8.54（1H，s）。

2.2.3 嘧菌酯的合成

在250mL四口瓶反应器中，加入60mL的N，N－二甲基甲酰胺，于搅拌状态下依次加入21.0g（0.10mol）（E）－2－（2－羟基苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯（化合物Ⅴ）、25.48g（0.11mol）4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶（化合物Ⅳ）、20.7g（0.15mol）无水碳酸钾、0.36g（0.003mol）4－二甲基氨基吡啶，在氮气保护下升温至60℃反应3.5h。降至室温，脱溶得到棕红色固体。将此固体溶于100 mL 甲苯中，加入50 mL水，洗涤并减压浓缩（采用60℃的水浴温度），得到粗产品38.2g，含量为92.0%，收率为87.2%。

将上述粗品38.2g加入40mL甲醇中，升温至70 ℃回流2h，降温至0～5 ℃，过滤，将滤饼用冷甲醇洗涤1次，真空干燥，得到（E）－2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯（嘧菌酯）精品34.1g，含量为98.9%。嘧菌酯原药采用高效液相色谱法（C18填充柱，流动相为乙腈／水，流速为1.0 mL／min，检测波长为245nm，外标定量），分析图谱见图4。

图4 嘧菌酯液相分析图谱Fig.4 HPLC analysis of azoxystrobin

利用核磁共振对产品结构进行鉴定，测定数据如下。1H NMR（CDCl3）：δ3.65（3H，s），3.76（3H，s），6.43（1H，s），7.21～7.45（6H，m）7.50（1H，s），7.65～7.74（2H，m），8.41（1H，s）。图谱如图5所示。

图5 嘧菌酯的核磁共振图Fig.5 1 H NMR of azoxystrobin

3 结 语

采用2－氯苯甲腈、4，6－二羟基嘧啶为原料制备关键中间体4－羟基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，再经氯化得到4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，碱性条件下与（E）－2－（2－羟基苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯耦合，得到嘧菌酯。3步总收率为79.8%。该工艺路线采用的原料廉价易得，并且通过优化反应条件，缩短了反应时间，避免了杂质的生成，简化了分离及后处理过程。与传统嘧菌酯合成路线相比，该方法产品收率高，采用低价的原材料，生产成本低，适合大规模工业化生产。

／References：

［1］ 董 捷，廖道华，楼江松，等.嘧菌酯的合成［J］.精细化工中间体，2007，37（2）：25－27.DONG Jie，LIAO Daohua，LOU Jiangsong，et al.Synthesis of azoxystrobin［J］.Fine Chemical Intermediates，2007，37（2）：25－27.

［2］ 刘长令，关爱莹，张明星.广谱高效杀菌剂嘧菌酯［J］.世界农药，2002，24（1）：46－49.LIU Changling，GUAN Aiying，ZHANG Mingxing.Broadspectrum fungicide azoxystrobin［J］.World Pesticides，2002，24（1）：46－49.

［3］ 张国生.甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的应用、开发现状及展望［J］.农药科学及管理，2003，24（12）：30－34.ZHANG Guosheng.Current statue of application，development and prospect of stobin fungicides［J］.Pesticide Science and Administration，2003，24（12）：30－34.

［4］ 史兰香，张宝华.一锅法合成氯磷酸二乙酯［J］.河北科技大学学报，2004，27（4）：294－296.SHI Lanxiang，ZHANG Baohua.One－pot synthesis of diethyl chlorophosphate［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2004，27（4）：294－296.

［5］ 罗 啸，李合军，祁同生，等.3－羟基甲基四氢呋喃的合成研究［J］.河北工业科技，2014，31（5）：417－419.LUO Xiao，LI Hejun，QI Tongsheng，et al.Study on synthesis of 3－（hydroxymethyl）tetrahydrofuran［J］.Hebei Journal of Industrial Sciences and Technology，2014，31（5）：417－419.

［6］ 王志飞.嘧菌酯需求大增，竞争加剧价格下行［J］.农药市场信息，2011（26）：29.WANG Zhifei.The demand for azoxystrobin is increasing greatly，as competition increases and prices decreasing［J］.Pesticide Market News，2011（26）：29.

［7］ 孙天山，沈志洵.嘧菌酯市场现状及发展分析［J］.广东化工，

2013，40（2 ）：60－61.SUN Tianshan，SHEN Zhixun.The market status and development analysis of azoxystrobin［J］.Guangdong Chemical，2013，40（2）：60－61.

［8］ JONES J D，DEBOOS G A.Process for the Prepapation of Pyrimidne Compounds［P］.WO：9208703，1992－05－29.

［9］ CLOUGH J M，GODFREY C R A.Fungicides［P］.EP：0382375，1990－08－16.

［10］ ALAN J W，IAN G F，ROBERT C E，et al.Process for Preparaing （E）－methyl－2－（2－（6－（2－cyanophenoxy）－pyrimidin－4－yloxy）phenyl）－3－methoxypropenoate in the Absence of Copper（Salt）and ofN，N－dimethyl Formamide［P］.US：6153750，2000－11－28.

［11］ 缪程平.嘧菌酯的合成和工艺优化［D］.杭州：浙江大学，2004.MIAO Chengping.Optimization for the Synthesis of Azoxystrobin［D］.Hangzhou：Zhejiang University，2004.

［12］ 邢庆娜.嘧菌酯及相关中间体的合成工艺研究［D］.南京：南京理工大学，2012.XING Qingna.Study on the Synthesis of Azoxystrobin and Intermediate Compounds［D］.Nanjing：Nanjing University of Science ＆Technology，2012.

［13］ 奕 民.（E）－2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯合成工艺研究［J］.精细化工原料及中间体，2012（12）：11－20.YI Min.Process experiment on synthesis of methl（E）－2－（2－（6－（2－cyanophenoxy）pyrimidin－4－yloxy）phenyl）－3－methoxyacrylate［J］.Fine Chemical Industrial Raw Materials ＆Intermediates，2012（12）：11－20.

［14］ 周林芳，陈志荣，缪程平，等.3－（α－甲氧基）甲烯基苯并呋喃－2（3H）－酮的合成与优化［J］.农药，2004，43（9）：414－416.ZHOU Linfang，CHEN Zhirong，MIAO Chengping，et al.Optimization for the synthesis of 3－（α－methoxy）methylenebenzo－furan－2（3H）－one［J］.Chinese Journal of Pesticides，2004，43（9）：414－416.

［15］ 钏永明，王 超，彭云贵.（E）－2－（2－（6－氯嘧啶－4－基氧 基）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯的合成工艺改进［J］.合成化学，2007，15（6）：798－800.CHUAN Yongming，WANG Chao，PENG Yungui.Process improvement on the synthesis of（E）－2－（2－（6－chloropyrimidin－4－yloxy）phenyl）－3－methoxyacrylate［J］.Chinese Journal of Synthetic Chemistry，2007，15（6）：798－800.

［16］ 周二鹏，何晓明，姚清国，等.嘧菌酯的合成研究［J］.安徽农业科学，2011，39（22）：13603－13605.ZHOU Erpeng，HE Xiaoming，YAO Qingguo，et al.Study on synthesis of azoxystrobin［J］.Journal of Anhui Agricultural Sciences，2011，39（22）：13603－13605.