氯胺酮临床应用进展

江 敏 王晓斌

1.成都市第一人民医院麻醉科，四川成都 610000；2.泸州医学院附属医院麻醉科，四川泸州 610000

氯胺酮临床应用进展

江 敏1王晓斌2

1.成都市第一人民医院麻醉科，四川成都 610000；2.泸州医学院附属医院麻醉科，四川泸州 610000

氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，曾经因其不良反应和其它新的静脉麻醉药的出现，而逐渐减少了临床使用，近年来其新的作用及作用机制的发现，使得医学界对它的热情重新升温。为了以后能对氯胺酮有更好的更深入的临床研究，本文就氯胺酮近年临床应用的进展做一综述。

氯胺酮；临床应用；抗抑郁；术后认知功能

氯胺酮这种古老的静脉麻醉药，最早于1962年合成，1965年用于人体，1970年被FDA正式批准用于临床。其典型的“分离麻醉”及短效确切的镇痛使得它曾红极一时，但是随后被发现精神方面的副作用及其他静脉麻醉药物的迅速发展使得氯胺酮的临床使用大大减少。近10年来，随着对氯胺酮用法用量的研究，及其抗炎，抗抑郁，神经保护等的作用被发现，医学界对氯胺酮的兴趣重新高涨。该文对近年来氯胺酮的研究进展做一综述。

1 氯胺酮在临床麻醉中的应用进展

一直以来，氯胺酮具有的强力镇痛，遗忘，同时能保留自主呼吸和气道保护性反射，保持血流动力学稳定等作用使得氯胺酮在院前麻醉镇痛中的作用不容忽视[1]。大量的临床研究发现氯胺酮复合咪达唑仑，丙泊酚，右美托咪啶在急诊科和ICU都能提供安全有效的镇静和镇痛[2]。而对于人们所关注的氯胺酮给药后的不愉快的梦境，有研究发现正面的暗示有助于减少对这种梦境的回忆。在小儿骶管麻醉中，为了提供更长时间的镇痛，大不列颠和爱尔兰儿科麻醉医师协会（APAGBI）中超过75%的成员会在骶管中加入氯胺酮（37.5%）或可乐定（42.2%）[3]。但据报道，近年由于担心潜在的神经毒性，在德国、瑞士及奥地利的医师使用氯胺酮的比率有所下降[4]。A.Schnabel等[5]回顾分析了584例骶管中给予氯胺酮的病人后发现，在骶管中加入不含防腐剂的氯胺酮注射液，与加入单纯的局麻药相比能够提供更长更优质的镇痛，而且不良反应发生率很低；文章认为虽然在给予单剂量0.25～0.5 mg/kg的氯胺酮后，并没有相关的神经系统并发症报道，但是关于其可能的神经并发症的进一步临床试验仍然是有必要的。

2 氯胺酮神经毒性研究进展

近年来，全麻药物对发育期大脑的神经毒性作用引发大家的关注，而这种神经毒性最常见于挥发性麻醉气体，氯胺酮及丙泊酚，且呈剂量时间依赖性。1999年Ikonomidou等[6]发现氯胺酮能诱导发育期大脑神经退行性变，从而引发了对氯胺酮用于小儿手术的安全性的热烈讨论。更多体内和体外的动物试验证实大剂量或重复剂量的氯胺酮的确能够诱发神经细胞的凋亡。2012年Dong[7]进一步发现临床相关浓度的氯胺酮不会引起神经干细胞的凋亡，但能够转变发育期大脑的正常的神经干细胞的分化和增殖，并推论胎儿或新生儿使用氯胺酮可能会转变其神经形成及随后的大脑发育。这些证据使得科学家们和临床医生重新考虑氯胺酮用于儿科患者的安全性。然而，2013年Liu等[8]的研究发现，伤害性刺激能够减轻氯胺酮在新生幼鼠中诱发的神经细胞凋亡，而麻醉药物不仅能阻断伤害性感受，而且能减弱手术麻醉中的神经变性反应，由此推论外科手术和疼痛能够减弱氯胺酮诱导的神经细胞凋亡。Yang等[9]认为疼痛和手术应激也对神经发育有影响，氯胺酮同时具有神经毒性和神经保护作用，巨大的手术刺激理论上可能平衡麻醉的伤害，而氯胺酮能够减轻手术伤害刺激引起的神经认知功能损害，氯胺酮到底引起神经保护还是神经损害不仅取决于使用氯胺酮的剂量，时间，频率，还取决于外科刺激的强度。

3 氯胺酮对术后认知功能影响的研究进展

术后认知功能障碍是手术麻醉后的一系列中枢神经系统症状，以认知，记忆力，专注力和社交能力受损等为特征，常见于老年患者，其机制目前并不清楚。一项动物实验结果表明老龄大鼠剖腹探查术后出现短暂的认知功能障碍，可能与海马区IL-6和TNF-α表达增多有关。Aubrun等[10]在开腹妇科手术中静注小剂量氯胺酮，结果显示与对照组相比患者术后情绪，认知功能及记忆功能并没有改变。有研究者对50例接受氯胺酮麻醉的患儿进行测试后发现，氯胺酮全麻可以降低患儿术后6 h的认知功能，但对术后24 h的认知功能无影响。Hudetz等[11]发现在全麻诱导时给予0.5 mg/kg氯胺酮，能够降低心脏手术术后1周的术后认知功能障碍发生率，而这一作用可能与氯胺酮的抗炎作用有关。近年来，众多的临床实验都证实，术中单次小剂量的应用氯胺酮能够降低术后POCD发生率，但重复多次应用则可能导致认知功能障碍。

4 氯胺酮对脑血流及颅内压影响的研究进展

数十年来，因为增加脑代谢率，脑血流量和颅内压，氯胺酮都被认为不适合用于缺血性脑损伤的病人，但近年来更多的证据证明氯胺酮可能存在的对缺血性脑损伤发挥重要的神经保护作用。研究证实，当自主呼吸时，氯胺酮增加脑代谢率和脑血流量，而当在机械通气或镇静条件下时，氯胺酮并不增加机体的颅内压[12]。Schmidt等[13]通过动物实验发现，颅内占位性病变引起的颅内高压应用外消旋氯胺酮或S-氯胺酮时并不会引起颅内压升高甚至可能降低颅内压，而外消旋氯胺酮可能优于S-氯胺酮。一项大型的回顾分析研究认为：氯胺酮在镇静或机械通气时并不增加重型开放性颅脑损伤病人的颅内压，事实上还可能降低。但对于氯胺酮在开放性脑外伤手术中的使用，仍然缺乏高质量的、随机、对照临床实验，其脑保护作用也依然是有争议的。

5 氯胺酮与镇痛

亚麻醉剂量的氯胺酮常被用于抗痛觉过敏，及急慢性疼痛的治疗。研究证实麻醉诱导前氯胺酮盐水混合液漱口，能明显降低全麻气管插管引起的术后咽痛发生率及严重程度[14]。术中阿片类药物使用使得术后阿片类药物镇痛用量增加，这种效应叫做阿片类药物耐受。而临床发现氯胺酮的使用能够防止阿片类药物耐受，还能够逆转吗啡耐受，增强吗啡的镇痛效果。亦有研究证实小剂量氯胺酮术中应用能够防止瑞芬太尼诱导的术后痛觉过敏。Cagla等[15]对膝关节镜手术的病人术后静注氯胺酮0.15 mg/kg发现，氯胺酮能显著提高术后镇痛满意度，且较氯胺酮复合咪达唑仑组镇静评分更低。Hang等[16]发现，在使用氯胺酮预防腹腔镜胆囊切除术中复合瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏，其ED50和ED95分别是0.24 mg/kg,和0.33 mg/kg。但是，也有研究得出了不同的结果。Kathirvel等[17]在重大脊柱术中和术后第1个24 h分别输注极低剂量氯胺酮[2 mg/(kg·min)]和盐水对照后发现，并没有改善病人术后的疼痛评分。而Aubrun等[10]进行的一项随机双盲空白对照实验中，在妇科开腹手术患者术中静注小剂量氯胺酮后，患者的疼痛评分没有得到改善，而且文章认为这种药物复合虽然是安全的，但缺乏足够的益处，并不推荐常规使用。氯胺酮也被探讨性地用于癌性镇痛，但是，有研究人员认为，目前并没有充分的证据证明氯胺酮能改善阿片类药物用于癌性镇痛的有效性[18]。而且，有文章认为氯胺酮通过上调哺乳动物的mTOR起抗抑郁的作用[19]，而mTOR的上调可能导致肿瘤细胞的快速生长，所以，在肿瘤病人中使用非必要的氯胺酮还应谨慎。

6 氯胺酮肺保护的研究进展

近年来，氯胺酮被发现具有显著地肺保护作用。有临床实验证实，胸科手术中单肺通气前经静脉和雾化都能够降低血中炎症因子的水平，而雾化吸入对心血管系统和气道压更有好处，而肺通气侧雾化效果优于双肺雾化。氯胺酮在临床中也常用于当常规治疗无效的致死性的哮喘发作的抢救，公认的其使用能够改善预后。Shlamovitz等[20]发现对于急性重症发作的哮喘病人使用复合剂量0.75 mg/kg的氯胺酮，随后以0.15 mg/(kg·h)的速度泵注，是一种能良好有效地避免哮喘重症发作机械通气的姑息治疗措施。氯胺酮也被成功地用于婴幼儿中毛细细支气管炎引起的难治性哮喘，并且能避免气管插管和机械通气，但是在氯胺酮推荐为儿科哮喘常规治疗手段之前，我们仍然需要进一步的临床实验[21]。

7 氯胺酮抗抑郁研究进展

7.1 氯胺酮的抗抑郁作用

2000年Berman[22]等首次报道单次静脉注射亚麻醉剂量的氯胺酮（0.5 mg/kg，超过40 min静注）后72 h内超过50%的患者汉密顿抑郁量表评分减低50%以上。PAUL等[23]发现相对于消旋氯胺酮，S-氯胺酮具有相似的抗抑郁作用，但精神方面副作用更小。近几年，较多的动物和临床研究[24-25]进一步证实氯胺酮的抗抑郁效应。氯胺酮也被用于抑郁病人电休克治疗的麻醉[26]。

7.2 氯胺酮抗抑郁的作用机制

氯胺酮抗抑郁的机制十分复杂，可能与抑制 NR2B型的NMDA受体，增强AMPA受体，影响突触的可塑性有关。CHUN等[27]提出氯胺酮的抗抑郁可能与下调IL-1β和 IL-6的水平有关。一项实验发现在强迫游泳实验中的大鼠，腹腔注射氯胺酮组不动时间减少，海马区BDNF及m-TOR明显增加，推论氯胺酮抗抑郁也可能通过增加海马区和皮质BDNF的水平起作用。Autry等[28]认为，BDNF的快速短暂的上调是氯胺酮抗抑郁的重要机制。有临床研究进一步证实了抗抑郁药治疗后BDNF水平的变化与抑郁量表的评分具有相关性。由此可见，血清BDNF水平可以反映抑郁症状，并与治疗的有效性相关。

8 结语

近年的研究结果让广大学者对氯胺酮有了新的认识，对氯胺酮的临床应用的研究也得到了井喷式的发展。但氯胺酮的作用机制复杂，仍然不明了。其相关的许多作用仍然需要精心设计的大型随机对照临床实验来证实。

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The Progress of Clinical Application of Ketamine

JIANG Min1WANG Xiaobin2
1.Department of Anesthesiology,Chengdu First People's Hospital,Chengdu,Sichuan Province,610000,China;2.Department of Anesthesiology,The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou,Sichuan Province,610000,China

Ketamine is a NMDA receptor antagonist.Because of its adverse reactionsand and clinic application of other new intravenous anesthetics,its clinical use was gradually reduced,but its new effect and mechanism found in recent years make the interesting for ketamine warm up again.The paper is written to summarize the progress of clinical application of ketamine in recent years for further and better clinical study of ketamine in the future.

Ketamine;Clinical application;Anti-depression;Postoperative cognitive function

R173

A

1674-0742（2014）10（b）－0192-03

2014-07-03）

国家自然科学基金（81271478）。

江敏（1979-），女，四川眉山人，本科，主治医师，研究方向：小剂量氯胺酮抗抑郁。

王晓斌（1967-），男，四川泸州人，硕士，主任医师，研究方向：MicroRX1As在抑郁症及氯胺酮抗抑郁中的作用及机制研究。