OSAHS 患者血清MIF 水平的变化及意义

张淑文 赵国锋 许玉静 李 明 刘亚辉 李林旭 张 蕊 王红阳

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种常见的全身性炎性反应临床综合征，主要表现为夜间睡眠片段缺失及间断发生的低氧血症、高碳酸血症。研究显示细胞因子在OSAHS 及其并发症的发生、发展中起重要作用。目前研究亦证实糖尿病也是一种低度炎性疾病。本研究旨在讨论OSAHS 患者血清中MIF 的变化，并了解患者体内氧化应激及炎性反应之间的关系。进一步对OSAHS 的病情严重程度及发生代谢性疾病概率进行评估，为OSAHS 患者的诊断及治疗提供新的依据。

资料与方法

1.研究对象:选2013 年1 月～2014 年1 月在唐山市协和医院及河北联合大学睡眠中心经多导睡眠监测仪诊断为OSAHS 患者66 例。按照中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的指南对OSAHS 患者进行分组，分为轻-中度组(轻度5 次/小时≤AHI ＜15 次/小时、中度16 次/小时≤AHI＜30 次/小时)共32 例，男性24 例，女性8 例，患者年龄26 ～65 岁，平均年龄42.31 ±5.31 岁，体重指数(BMI)为24.84 ±1.58kg/m2;重度组(AHI≥30 次/小时)34 例，男性25 例，女性9 例，患者年龄26 ～63 岁，平均年龄44.74 ±9.02 岁，体重指数(BMI)为25.04 ±2.52kg/m2。另选择年龄、性别及体质量指数(BMI)与OSAHS 相匹配的同期同院门诊健康体检者作为对照组25 例。经详细询问病史，体检及心电图和血生化检查等，排除合并冠心病、糖尿病、近2 周无感染、手术、未使用抗炎药物、无全身性疾病、无长期服用非甾体类药和口服抗凝药等病史。

2.检测方法:(1)PSG 进行监测:采用多导睡眠检测仪系统行PSG 监测，结果根据中华医学会耳鼻喉科学分会在2002年制定的标准，判断患者睡眠呼吸暂停的类型及疾病程度。(2)血清MIF 水平测定:PSG 监测结束时采集空腹肘静脉血，离心分离血清后，-80℃冰箱保存，应用双抗体夹心法对各组血清MIF 进行检测。空腹血糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法检测，空腹胰岛素(FINS)采用γ-放射免疫法;胰岛素敏感度指数(ISI)的计算:IAI = - in(FPG × FINS)。以上指标均采用Backman 型全自动生化分析仪检测。

3.统计学方法:应用SPSS 13.0 统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，多组间均数的比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，组间比较方差齐时用LSD 法，方差不齐用Tamhane's T2 法。两因素间相关性分析采用Pearson 相关分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

各组血清MIF 及糖脂代谢指标水平比较如下。OSAHS 患者MIF 水平高于正常对照组，差异有统计学意义(P ＜0.01)，重度OSAHS 组MIF 水平高于轻-中度OSAHS 组，差异有统计学意义(P ＜0.01)。轻- 中度OSAHS 及重度OSAHS 两组患者FPG、FINS、ISI、TG 和TC 高于正常对照组，HDL -C 低于正常对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，且重度OSAHS 组FPG、FINS、ISI 高于轻- 中度OSAHS 组，差异有统计学意义(P ＜0.01)，HDL -C 低于轻-中度组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，两组间TG、TC差异无统计学意义(P ＞0.05)，3 组间LDL -C 差异无统计学意义(P ＞0. 05，表1)。OSAHS 患者的FPG、FINS、MIF 与AHI 呈正相关(r 分别为0. 508、0.411、0.449，P ＜0.01)，与LSpO2呈负相关(r 分别为-0.380、-0.287、-0.405，P ＜0.01)。OSAHS 患者的ISI 与AHI 呈负相关(r= -0.493)，与LSpO2呈正相关(r =0.486)。OSAHS 患者的FPG 与MIF 呈正相关(r 分别为0.255，P ＜0.05)，MIF 与BMI 无关(r=0.198，P ＞0.05)。

讨 论

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，属于全身炎性反应性疾病。OSAHS 在成年人中发生率约为4%［1］。研究显示OSAHS 是冠心病、糖尿病、高血压发生、发展的独立危险因素。

表1 各组受试对象FPG、FINS、ISI、BMI 及MIF 水平的比较(±s)

表1 各组受试对象FPG、FINS、ISI、BMI 及MIF 水平的比较(±s)

与对照组相比，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与轻-中度OSAHS 组相比，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

指标 正常对照组(n=25) 轻-中度OSAHS(n=32) 重度OSAHS(n=34)F P FPG 4.85 ±0.57 5.24 ±0.55* 5.80 ±0.84＊＊△△4.48 0.000 FINS 14.08 ±3.06 16.91 ±3.83* 20.32 ±7.18＊＊△△ 7.85 0.001 ISI -3.92 ±0.22 -4.25 ±0.50＊＊ -4.76 ±0.59＊＊△△ 22.64 0.000 BMI 23.92 ±1.43 24.84 ±1.58 25.04 ±2.52 1.08 0.215 MIF 8.76 ±1.29 11.47 ±3.10* 14.31 ±6.28＊＊△△11.60 0.000

研究表明，OSAHS 患者中糖尿病的发生率为＞40%［2］。目前研究认为，胰岛素抵抗和OSAHS 独立相关。Meslier 等［3］在2003 年进行了一项基于临床的男性横断面研究，得出的结论是呼吸睡眠障碍严重程度和糖耐量受损的关系独立于年龄和肥胖，与胰岛素抵抗呈正相关。Punjabi 等［4］对118 名非糖尿病患者进行多导睡眠监测，和正常对照组相比，患有轻、中、重度睡眠呼吸障碍性疾病的患者其胰岛素敏感度下降，分别为26.7%、36.5%、43.7%。进一步表明睡眠呼吸障碍和胰岛素敏感度损害、葡萄糖效力减低和胰腺β 细胞功能受损有关。本研究发现，OSAHS患者的空腹血糖(FPG)及空腹胰岛素(FINS)高于正常对照组(P ＜0.01)，而轻-中、重度组间差异有统计学意义(P ＜0.01)。FINS、ISI 与AHI 呈显著正相关(r=0.411、-0.493，P ＜0.01)，与睡眠中LSpO2最低值呈显著负相关(r= -0.287、0.486，P ＜0.01)。

OSAHS 患者由于夜间间断缺氧-复氧导致全身应激反应并诱发全身性炎性反应导致炎性因子升高，如IL-6 及TNF -α。本研究结果提示，在排除了性别、年龄及体重等的影响之后，在重度OSAHS 患者的血清巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)的水平显著高于轻-中度OSAHS 者、非OSAHS 者(P ＜0.01);轻-中度OSAHA患者血清MIF 水平显著高于非OSAHA 者(P ＜0.05)。进一步相关性分析得出，OSAHA 患者的血清MIF 水平与AHI 呈正相关(r = 0.449，P ＜0.01)，与LSpO2呈负相关(r= -0.405，P ＜0.01)。

研究表明，非特异性免疫和低度炎症通过多种途径参与2 型糖尿病的发生及发展，其中就包括MIF 途径［5］。MIF 是集细胞因子、生长因子、激素和酶特性等一身的多效能蛋白分子，具有多种生物活性。现今发现MIF 在稳定体内血糖中发挥着重要作用，脂肪和胰岛细胞均能分泌MIF 并促进胰岛素释放，MIF 能作用于脂肪细胞、骨骼肌、心肌细胞等靶细胞来调节葡萄糖的摄取及胰岛素的敏感度［6］。MIF 是处于炎症级联反应上游的关键性的调节因子，可刺激某些细胞因子的释放如IL-6、IL-1β、PGE2及TNF-α 等。研究发现脂肪细胞中的MIF 可促进TNF-α 的释放，反过来，脂肪细胞中的TNF -α 亦可促进MIF 的释放。研究表明TNF -α 可能是通过MIF 来发挥胰岛素抵抗作用的［7］。MIF 干扰胰岛素介导的内皮细胞NO 的释放，导致内皮功能紊乱，从而参与内皮细胞介导的胰岛素抵抗的发生［8］。研究报道同血糖正常相比在糖耐量受损或2 型糖尿病患者，其血浆中的MIF、IL-6、CRP 明显升高，MIF 与糖耐量受损和2 型糖尿病具有强烈的相关性并且独立于其他的免疫介质，和CRP 和IL-6 相比，血浆MIF 水平在2 型糖尿病中更高，并且高于糖耐量受损者，这些均提示MIF先于2 型糖尿病的发病出现，可能对糖尿病的发生、发展起促进作用［6］。

Dandona 等［9］报道血清MIF 浓度和体重指数具有相关性，与健康对照组(22.6 ± 3.4kg/m2)相比平均体重指数达(37.5 ± 4.9kg/m2)的肥胖患者具有明显的空腹血清MIF 浓度。在肥胖者中MIF mRNA在单核细胞中的表达也显著增加60%，并且和游离脂肪酸及体重指数明显相关，但和血中MIF 浓度和胰岛素抵抗无关。笔者发现，经过6 周的二甲双胍治疗后(仅在肥胖患者)在没有影响患者的血糖、胰岛素及游离脂肪酸浓度的情况下患者的血浆MIF 浓度有下降，停药后MIF 浓度恢复。

本研究结果提示，OSAHS 患者体内升高的MIF与FPG 呈正相关(r =0.255，P ＜0.01)，这与既往研究结果相一致，而与ISI、FINS、BMI 无关，考虑可能因本研究样本量较小，研究人群遗传异质性有关，并且本研究没有对性别进行单独分析，因此需进一步加大样本量进行多方面研究。目前的研究发现MIF 可能是从以下几个方面参与糖代谢:①胰腺β 细胞、肌细胞、心肌细胞和脂肪细胞等释放大量的MIF;②MIF促进胰岛β 细胞分泌胰岛素;③MIF 促进肌肉组织和心肌细胞中葡萄糖的摄取及分解代谢;④MIF 降低胰岛素信号转导作用。葡萄糖诱导MIF 从胰岛β 细胞中的产生呈时间和浓度依赖关系，且遵循昼夜节律性，其在β 细胞中的表达及血中浓度在白天较高。MIF 一旦释放，因其正性自分泌作用，又刺激胰岛素的释放，直至最终导致较低水平的血糖和血MIF 浓度。

因此，OSAHS 患者的血清MIF 水平升高，可间接反映胰岛素的抵抗程度，进一步对OSAHS 的病情严重程度及发生代谢性疾病概率进行评估，为早期抑制炎性反应药物的开发提供依据，并对容易发生糖代谢紊乱的OSAHS 患者起预警作用。为OSAHS 患者的诊断及治疗提供新的依据，同时也为相关学科的研究提供新的证据。

1 何权瀛，陈宝元. 睡眠呼吸病学［M］. 北京:人民卫生出版社，2009:94 -95

2 Bloom BR，Bennett B. Mechanism of reaction in vitro associated with delayed type hypersensitivity［J］. Science，1996，153(731):80 -83

3 Meslier N，Gagnadous F，Giraud P，et al. Impaired glucose-insμlin metabolismin nudeswith obstructive sleep apncea syndrome［J］. Eur Respir J，2003，22(1):156 -160

4 Punjabi NM，Beamer BA. Alterations in glucose disposal in sleep -disordered breathinng［J］. Respir Crit Care Med，2009，179(3):235-240

5 Herder C，Klopp N，Baumert J，et al. Effect of macrophage migration inhibitory factor(MIF)gene variants and MIF serum concentrations on the risk of type diabetes:resμlts from the MONICA/KORA Augsburg Case-Cohort Study［J］. Diabetologia，2008，5(1):276 -284

6 Toso C，Emamaμllee JA，Merani S，el al. The role of macrophage migration inhibitory factor on glucose metabolism and diabetes［J］. Diabetologia，2008，5(1):1937 -1946

7 Versehuren L，Kooistra T，Bernhagen J，et al. MIF deficiency reduces ehronit inflammation in white adipose tissue and impairs the development of insμlin resistance，glucose intolerance，and associated atherosclerotic disease［J］. Circ Res，2009，15(2):99 -107

8 孙瑜. 巨噬细胞移动抑制因子负向调节糖皮质激素抗炎作用及参与内皮细胞胰岛素抵抗的机制研究［D］. 上海:第二军医大学，2009，30(1):52 -53

9 Dandona P，Aljada A，Ghanim H，et al. Increased plasma concentration of macrophage migration inhibitory factor (MIF)and MIF mRNA in mononuclear cells in the obese and the suppressive action of metformin［J］. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2004，89(10):5043 -5047