注射用奥沙利铂致发热1例

邓 杰，吴志勇，赵海清，伍建宇（.云南省肿瘤医院药剂科，云南 昆明 6508；.解放军总医院肿瘤内二科，北京 00853）

·案例分析·

注射用奥沙利铂致发热1例

邓 杰1，吴志勇2，赵海清2，伍建宇2（1.云南省肿瘤医院药剂科，云南 昆明 650118；2.解放军总医院肿瘤内二科，北京 100853）

1例73岁男性患者，确诊结肠中分化腺癌肝转移，无药物和食物过敏史。既往接受18个周期化疗，其中有9周期的奥沙利铂化疗史。后因病情进展更换化疗方案，再次使用奥沙利铂，静脉滴注奥沙利铂半小时左右，患者出现寒战、发热，体温最高达39 ℃，给予地塞米松磷酸钠注射液、盐酸苯海拉明注射液和吲哚美辛栓，寒战立刻缓解，2 h后体温恢复正常。之后两次继续输注奥沙利铂治疗均出现类似症状，对症处理后缓解，第3次出现症状后未再使用奥沙利铂。

注射用奥沙利铂；发热；药品不良反应

1 临床资料

患者，男性，73岁，2013年5月确诊“结肠中分化腺癌（cTxNxM1，Ⅳ期）肝转移”，既往无食物及药物过敏史。2013年5月21日至10月22日给予第1 ～ 9周期一线化疗，方案为：贝伐珠单抗（300 mg，ivgtt，d1）；奥沙利铂（150 mg，ivgtt，d2）；左亚叶酸钙（200 mg，ivgtt，d2-3）；氟尿嘧啶（500 mg，iv，d2-3；2000 mg，CIV，46 h），用药后患者出现白细胞Ⅱ度抑制，胃肠道Ⅰ度反应。第3、6周期后疗效评价PR。第9周期后疗效评价SD。2013年11月9日至2014年2月1日行4周期贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗。2014年4月10日复查病情进展后行肝脏介入栓塞化疗术，1个月后复查病情再次进展，故于2014年5月23日至9月20日行5周期的二线化疗，方案为：BEV + FOLFIRI，用药后白细胞Ⅰ度抑制。2014年10月复查病情进展，遂更换方案，于10月25日至12月25日行3周期的三线化疗，方案为：贝伐珠单抗（300 mg，ivgtt，d1），奥沙利铂（200 mg，ivgtt，d2）。患者于2014年10月25日上午输注奥沙利铂约30 min左右出现发热、寒战，体温最高达39 ℃，立即给予地塞米松磷酸钠5 mg静脉注射，苯海拉明1 mL肌肉注射，吲哚美辛栓100 mg纳肛，后寒战及瘙痒症状缓解，体温于2 h后恢复正常。患者既往多次使用奥沙利铂均未出现不良反应，此次反应不能明确为其引起，故未停用奥沙利铂。后患者于2014年11月14日使用奥沙利铂再次出现类似症状。仔细询问患者及查阅病历，既往9次使用奥沙利铂期间未合并使用氨磷汀，该两次输注奥沙利铂之前均使用了氨磷汀，考虑出现症状可能与并用药物氨磷汀相关，故2014年12月25日使用奥沙利铂化疗时停用氨磷汀，但患者再次出现发热，寒战，给予积极对症处理后，症状好转。之后未再使用奥沙利铂。

2 讨论

2.1 药品不良反应关联性评价

注射用奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药物，目前广泛应用于Ⅱ期及以上结直肠癌的辅助化疗。以奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸组成的联合化疗方案对肠癌及晚期胃癌均有较好的疗效[1-2]。其最常见的不良反应主要为神经系统反应，胃肠道反应及血液系统反应。使用过程中也可见畏寒、发热等症状[3]。奥沙利铂致过敏反应发生的严重程度不一，临床表现多种多样，症状轻微者仅表现为皮肤过敏，严重者可发生过敏性休克甚至心跳呼吸骤停。罗红[4]报道了一例结肠癌肝转移的患者在使用奥沙利铂后出现过敏性休克。

2012年CFDA药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应报告和监测工作手册》中规定，依据不良反应事件分析的五条原则，将关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级。该患者在使用奥沙利铂半小时后出现发热，用药与不良反应有合理的时间关系；发热为该药已知的不良反应；停药后患者反应减轻；患者再次使用可疑药品也出现同样的反应事件。按照“五条原则”综合评价，该不良反应评价为“肯定”。

2.2 奥沙利铂引起的发热与治疗周期

奥沙利铂过敏反应的临床表现具有多样性，有呼吸道症状（咳嗽、胸闷、呼吸困难、喉痉挛等）；皮肤症状（颜面潮红、皮疹、瘙痒等）；其他全身系统症状（发热、寒战、心动过速等）[5]。随着奥沙利铂在临床的广泛应用，其致过敏反应的报道逐渐增多，有报道其过敏反应发生率升高至10% ～ 12%，已引起人们的重视[6]。Ulrich-Pur等[7]报告了1例74岁结肠癌患者,化疗方案为奥沙利铂联合丝裂霉素。前3次输注奥沙利铂无异常，第4次输注后2小时出现发热，体温39 ℃，持续3 d。楼海舟等[3]报道了2例患者在第5次输注奥沙利铂时出现发热，1例在第6次出现，另1例在第7次出现发热，无皮疹、胸闷、气急、腹痛和腹泻等症状，体温最高达38.5 ～ 39.3 ℃；夏勇等[8]报道1例使用以奥沙利铂为基础的化疗方案共8个周期，在第6、7、8周期时发生明显药物反应，表现为畏寒、发热、胸闷、气急、恶心呕吐、吐胃内容物。

本例患者第10次使用奥沙利铂后出现体温升高，最高达39 ℃，伴寒战，与相关文献报道的奥沙利铂引起的发热一般出现在多次用药后一致。由于发生不良反应影响因素较多，如机体因素（性别、年龄、种族、个体差异、病理生理等），药物因素（剂量、剂型、药理作用等），相互作用以及给药速度等，故用药后是否发生不良反应是不可预期的。对于多周期使用奥沙利铂的患者，需要重点关注该药引起的不良反应。

2.3 奥沙利铂发热可能机制及处理

目前化疗药物引起发热的机制尚不明确。李书屏[9]报道化疗药物引起的发热可能与释放内源性致热原有关。Tonini等[10]报道5例晚期结直肠癌患者在接受以奥沙利铂为基础的化疗时，奥沙利铂输注结束后出现寒战、发热、低血压、腹痛、恶心、腹泻等。反应开始及其后15 min和30 min抽取静脉血检测IL-6和肿瘤坏死因子水平。然后静脉注射地塞米松8 mg，再抽取静脉血（反应开始后180 min和360 min）。检测结果发现所有患者中IL-6和肿瘤坏死因子浓度在给予地塞米松后显著降低，随着临床症状和体征的完全缓解而降至最低。Ulrich-Pur等[7]报告1例在第4次输注奥沙利铂后2 h出现发热，体温39 ℃，持续3 d，第5次输注奥沙利铂时出现同样反应的患者，发热期间血清IL-6升高程度与体温曲线平行，峰值水平与最高体温一致，同时测定C反应蛋白却无明显变化，没有临床研究或试验表明其引起的发热和感染相关。

本例患者在出现体温升高后，给予糖皮质激素及非甾体类药物治疗后体温下降，与Siu等[11]指出的奥沙利铂引起的发热对退热药物不敏感，通常48 h后会自行缓解不太一致。由于奥沙利铂引起的发热通常出现在多个治疗周期以后，对于多周期使用奥沙利铂的患者，有无必要预防性的使用药物减少发热的发生也存在争议。有学者[12]提出尽管在使用奥沙利铂之前提前使用抗组胺药、激素和退热剂并不可以阻止其引起的发烧。日本的一项对照研究认为，奥沙利铂化疗6周期后增加预处理地塞米松和抗组胺药物剂量可以显著降低过敏反应发生率[13]。而国内赵阳等[14]提出药物预处理并不能完全防止奥沙利铂再次过敏的出现。

发热是奥沙利铂过敏反应的其中一个表现，目前还没方法可预测。其过敏反应可发生于化疗的任一周期，故临床应用奥沙利铂时应加强监测，密切观察[15]。结合奥沙利铂过敏反应的药物处理，不同患者对于使用药物缓解症状的反应具有差异，故在患者用药过程中，临床医师与药师需要关注患者的临床表现，以保证用药安全、有效。用药前应对患者进行个体化的评估，详细了解患者的药物过敏史及既往病史。对多次输注奥沙利铂的患者，应备好抢救器材和药品。对于过敏反应程度较轻的患者，可以通过尝试应用抗组胺药物，糖皮质激素及延长奥沙利铂滴注时间等措施来确保患者的治疗，而对于危及生命的严重反应，如过敏性休克应该停用奥沙利铂。

[参考文献]

[1] 张洁.奥沙利铂联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙治疗转移性大肠癌120例疗效评价[J].中国药业，2014，23（23）：19-21.

[2] 李建群，朱云根.奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙化疗晚期胃癌的临床研究[J].临床医学工程，2014，21（11）：1447-1448.

[3] 楼海舟，潘宏铭，郑宇，等.奥沙利铂致药物热4例报告[J].实用肿瘤杂志，2006，21（2）：176.

[4] 罗红.注射用奥沙利铂致过敏性休克[J].中国药物应用与监测，2013，10（4）：238-239.

[5] 韩永鹏.奥沙利铂过敏反应的防治研究进展[J].药物不良反应杂志，2012，14（5）：299-301.

[6] 贺景焕，彭杰文，萧剑军，等．奥沙利铂致25例胃肠肿瘤患者过敏反应分析[J].中国医院用药评价与分析，2009，9（7）：553-554.

[7] Ulrich-Pur H, Penz M, Fiebiger WC, et al. Oxaliplatin-induced fever and release of IL-6[J]. Oncology, 2000, 59(3): 187-189.

[8] 夏勇，王红，曾志文，等.奥沙利铂致药物热1例及文献复习[J].江西医药，2009，44（12）：1226-1227.

[9] 李书屏.抗癌化疗药所致发热的药物治疗[J].中国乡村医药，1997，4（1）：31-32.

[10] Tonini G, Santini D, Vincenzi B, et al. Oxaliplatin may induce cytokine-release syndrome in colorectal cancer patients[J]. J Biol Regul Homeost Agents, 2002, 16(2): 105-109.

[11] Siu SW, Chan RT, Au GK. Hypersensitivity reactions to oxaliplatin: experience in a single institute[J]. Ann Oncol, 2006, 17(2): 259-261.

[12] Madrigal-Burgaleta R, Berges-Gimeno MP, Angel-Pereira D, et al. Desensitizing oxaliplatin-induced fever: a case report[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2013, 23(6): 435-436.

[13] Kidera Y, Satoh T, Ueda S, et al. High-dose dexamethasone plus antihistamine prevents colorectal cancer patients treated with modified FOLFOX6 from hypersensitivity reactions induced by oxaliplatin[J]. Int J Clin Oncol, 2011, 16(3): 244-249.

[14] 赵阳，安欣，向晓娟，等．中国结直肠癌患者奥沙利铂过敏反应的临床特征[J]．癌症，2010，29（1）：102-105．

[15] 苏圆，刘贤铭.奥沙利铂致过敏反应的文献分析[J]．中国医院用药评价与分析，2015，15（1）：131-134．

One case of fever induced by oxaliplatin for injection

DENG Jie1, WU Zhi-yong2, ZHAO Hai-qing2, WU Jian-yu2(1. Department of Pharmacy, the Tumor Hospital of Yunnan Province, Kunming 650118, China; 2. Department of Oncology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 73-year-old male patient was diagnosed with colon adenocarcinoma and liver metastasis, and had no allergic history of drug and food. The patient had received 18 cycles of chemotherapy before admission, including 9 cycles of oxaliplatin chemotherapy. We changed the chemotherapy regimen because of the progressive disease, and chose oxaliplatin again. Thirty minutes after the infusion of oxaliplatin, the patient developed chill and fever, and the body temperature reached to 39 ℃. The patient was treated with dexamethasone sodium phosphate, diphenhydramine hydrochloride, indometacin suppository. The chill relieved immediately, and the body temperature recovered 2 hours later. The same symptoms appeared in the next 2 times of infusions. The patient stopped using oxaliplatin after the third time of allergy.

Oxaliplatin for injection; Fever; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2015)03 – 0191 – 03

2015-02-03

2015-04-15）

吴阶平基金课题（320.6799.1110）

伍建宇，女，主任医师，主要从事以内科治疗为基础的肿瘤综合治疗。E-mail：jianyuwu@hotmail.com

邓杰，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：muxucaolucky@163.com