内质网应激在糖脂代谢中的作用研究进展

文庆华魏守海

（1.四川省广元市农业局，四川广元 628017；2.四川农业大学，四川雅安 625014）

内质网应激在糖脂代谢中的作用研究进展

文庆华1魏守海2

（1.四川省广元市农业局，四川广元 628017；2.四川农业大学，四川雅安 625014）

内质网应激已被证实参与多种疾病的分子机制，内质网应激通过影响代谢通路在糖脂代谢紊乱的发生发展中扮演重要的角色。本文主要从脂质代谢和糖代谢两个方面讨论内质网应激反应与糖脂代谢的关系及其调控机制。

内质网应激 脂类代谢 糖代谢 调控机制

在真核细胞中，内质网是蛋白质合成、折叠、加工及其质量监控的重要场所。在正常的生理状态下，内质网内蛋白质的合成正确折叠、运输与错误蛋白的降解有序进行[1]。内质网应激（ER stress）是指未折叠的蛋白质在内质网腔内聚集和细胞内钙离子自我平衡的失衡状态。发生内质网应激时，激活非折叠蛋白反应（UPR），三个内质网跨膜蛋白ATF6、PERK和IRE1介导的三条极为关键的UPR信号通路随之被激活，调控下游相关基因的表达，以增强内质网对蛋白折叠的处理能力[2]。氧化应激、化学性毒物损害、肝细胞病毒感染、代谢失衡以及滥用药物和酗酒都可以导致内质网应激的发生[3，4]。当肝细胞处于内质网应激时会导致细胞发生病理变化，引起如脂肪堆积、炎症和肝细胞凋亡等变化，并最终导致一系列肝疾病[5]。近来大量研究表明，在哺乳动物中内质网应激与机体糖脂代谢的调控过程密切相关。本文将对近年来内质网应激在糖脂代谢中的作用研究进展作一综述。

1 内质网应激与脂质代谢

有文献证实，内质网的功能紊乱和脂质代谢的调节有直接联系，内质网应激是肝细胞脂肪变性发展中的促进因素[6]。高饱和脂肪酸喂养的W istar大鼠发生肝脂肪变性，ALT、AST 增高，ERS标志蛋白CHOP、Grp78 / B ip、XBP-1表达增加，以及与细胞凋亡密切相关的caspase3活性增强，这些结果与高不饱和脂肪酸喂养组对比显著增加[7]，而多n-3不饱和脂肪酸缺乏饮食引起小鼠肝脏发生脂肪变性，同时伴随UPR 标志物表达减少[8]。有研究发现在化合物衣霉素诱导的内质网应激下，在基因敲除内质网应激信号通路中不同蛋白（ATF6a、eIF2a、IRE1a）的小鼠模型中，都表现出内质网应激失调，肝细胞脂肪变性，提示ERS可能是引起脂肪肝的基础[6]。内质网应激在脂肪代谢过程中的参与机制包括：通过调节与脂肪代谢相关因子的转录影响脂类代谢；通过影响ApoB调节VLDL-TG的分泌；通过调节SREBP影响脂肪酸合成。此外，内质网信号通路还可以通过影响胰岛素信号通路来调控脂质代谢。高热量饮食、胰岛素抵抗、酒精等因素引起肝细胞内内质网应激的发生，通过诱导脂肪堆积导致肝脂肪变性，而肝脂肪变性反过来又能进一步加剧内质网应激[9]。

2 内质网应激调控脂质代谢的分子机制

内质网应激可以调控脂质代谢相关因子的转录调控脂质代谢。有研究显示，用衣霉素处理导致的内质网应激能够引起肝组织中脂质代谢通路相关基因表达水平降低，如Fas、Srebp1、PGC-1α、CEBPα及PPARα等；在缺乏ATF6、IRE1或者表达eIF2α突变蛋白的小鼠中，衣霉素处理导致的内质网应激同样显著降低肝脏脂质代谢相关基因的表达水平。当PERK 通路被激活后诱导eIF2α的磷酸化，磷酸化的eIF2α将诱导c/EBP 蛋白的表达，进而增加调节脂肪代谢的核受体PPARγ的表达[10]。肝细胞中与脂肪酸合成的相关基因如Scd-1、Acc2和Dgat2的转录可以被XBP-1s 调节[11]。实验证明，敲除肝脏了XBP-1 的动物模型中，血清中甘油三酯和胆固醇与正常的动物模型相比呈现下降，在高热量食物喂食条件下不会导致脂肪肝的发生[6]。对于ATF6 通路，有研究发现ATF6 缺陷的小鼠中发生内质网应激时，肝脏脂肪代谢相关基因的表达呈现显著的降低。此外，内质网应激信号通路上的关键蛋白CHOP 也可能介入肝细胞的脂肪代谢中，其可能是介导剧烈内质网应激导致脂肪代谢基因表达下降的关键因子[6]。亦有报道证实，CHOP缺陷性的小鼠在受到衣霉素刺激时，肝脏脂肪代谢基因的表达没有改变[12]。另外，内质网应激还可以通过SREBP 来调控脂质代谢[13]。SREBP 前体与脂肪合成的负调节物Insig-1和SCAP以SREBP-SCAP 复合体的形式存在，因为胆固醇导致SCAP 的构象变化而驻留在内质网中。内质网应激可以干扰胆固醇的抑制作用。同时，内质网应激还可以通过间接途径对SREBP 进行调节，内质网应激诱导的胰岛素抵抗亦可诱导SREBP 的表达[14]。众多的研究表明，在原代培养的肝细胞中过表达Bip可以阻止胰岛素诱导SREBP1c 的激活[15]。在ob/ob小鼠也观察到了Bip的过表达抑制内质网应激反应和SREBP 的激活[15]，由此猜测内质网中的Bip可能参与内质网中SRENBP-SCAP 复合体的形成，在维持复合体形态中承担一定功能。

Apo B 是在脂质分泌过程中起重要调控作用的蛋白，介导的VLDL分泌可以将脂质转运出细胞。当PERK 激活时，全面下调蛋白质的翻译，同时会增加由IRE-1/JNK介导的ERAD，导致ApoB水平的下降，干扰VLDL的分泌。在过表达Apo B的转基因小鼠中也发现内质网应激被激活，通过IRE-1/JNK介导IRS-1的磷酸化影响与脂肪代谢有密切关系的胰岛素的活动，展示出更低的AKT 水平和GSK-3a/b（ser21/9）的磷酸化水平[16，17]。此外，敲除Apo B 亦可以导致内质网应激反应，升高Akt和GSK-3 的磷酸化水平[17]。

3 内质网应激在糖代谢中的作用

内质网应激激活的转录因子能够与糖代谢相关的关键调节因子发生作用，从而控制代谢调控的信号网络与内质网功能的整合。这表现在活化的ATF6能够与调控肝脏糖异生过程的转录因子CRTC2 发生相互作用[18]、XBP1s与PI3K的p85α和p85β亚基[19-20]、糖异生转录因子FoxO1之间的相互作用[21]。在Wang等[18]的研究中，短期的内质网应激触发CRTC2的去磷酸化和转位入核，通过与活化的ATF6相互作用，直接作用于XBP1的启动子，促进内质网质量控制相关的基因表达。而ATF6激活后能破坏CREBCRTC2的结合，以此抑制CRTC2结合到糖异生相关基因的启动子上，从而减少肝脏糖的产生。同时，ATF6与CRTC2的相互作用可能是在肥胖与糖尿病中抑制糖异生的重要靶点，因为在肥胖动物中过量表达ATF6能有益的逆转CRTC2对糖异生相关基因的作用。最新报道的研究[21]还发现，剪切形式的XBP1s能与FoxO1相互作用，促进蛋白酶体介导发生的FoxO1降解；在胰岛素缺陷或胰岛素抵抗的动物模型中，XBP1s的过表达能改善高血糖症状，而且这种改善与胰岛素信号通路活性或内质网折叠能力无关；而过表达无DNA结合活性的突变体XBP1s仍然可以降低ob/ob小鼠的血糖水平、提升葡萄糖的耐受性，进一步证明了XBP1s的代谢效应独立于其在内质网应激信号中的作用。对另一个分子伴侣蛋白ORP15的表达操作研究同样证明内质网应激在葡萄糖代谢中的重

要作用[22]。肝脏中过量表达ORP150显著改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐受性，糖异生中的关键酶PEPCK和G6Pase的表达水平都伴随ORP150的过表达发生相应的变化。这些结果进一步证明了内质网应激参与糖代谢平衡。与此结论相一致的是，研究发现[2，4]若将2型糖尿病模型Akita小鼠和表达ORP150的小鼠杂交，胰岛素耐受试验和高胰岛素-正常葡萄糖钳夹实验都显示ORP150能增加肝脏对血液中葡萄糖的吸收。因此，内质网应激信号分子参与了肝脏糖代谢的调节网络，在代谢性疾病的发生发展中扮演不容忽视的重要角色。综上所述，内质网应急与体内糖脂代谢紧密相关，体内和体外研究均发现，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的发生不仅伴随着糖脂代谢的紊乱，并有内质网应急反应的参与[23]。因此，弄清内质网应急在糖脂代谢中的调控机制，有助于全面解析肝脏脂质代谢中内质网应激反应的机制，为脂肪肝的治疗提供新的干预途径。

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文庆华（1981—），女，四川广元人，农学学士，主要从事动物遗传育种与养殖技术推广。