帕金森病治疗研究新进展

帕金森病治疗研究新进展

安子薇李建民1吴庆文陈长香王莉2崔颖刘广天

(河北联合大学护理与康复学院，河北唐山063000)

关键词〔〕帕金森病(PD)；Lokomat机器人步态训练

中图分类号〔〕R742.5〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金资助项目(31170212)

1河北联合大学附属医院2河北联合大学生命科学学院

第一作者：安子薇(1984-)，女，讲师，硕士，主要从事神经系统疾病及损伤康复研究。

帕金森病(PD)是一种中枢神经系统变性疾病，其病因和发病机制至今尚未明确。我国65岁以上人群中PD患病率为1.7%，患病率与世界发达国家相近〔1〕。临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡异常〔2〕。目前治疗PD的方法有：药物治疗、手术治疗、细胞移植及康复治疗。现将近几年对PD治疗的研究进展综述如下。

1PD的病理生理

PD发病机制中主要因素有氧化应激、线粒体功能缺陷和兴奋性毒性损害等，它们通过不同途径影响神经细胞的信号传导和信息传递，最终导致多巴胺神经元发生细胞凋亡。主要病理改变为黑质-纹状体多巴胺能神经元进行性变性、死亡，并出现含嗜酸性包涵体(Lewy小体)，纹状体和黑质中多巴胺含量降低，乙酰胆碱系统功能相对亢进，丘脑-皮质反馈活动和皮质发出的随意运动受到过度抑制，引起运动功能紊乱。

2PD的药物治疗

临床上治疗PD首选是药物，药物治疗只能改善症状,不能控制PD的进展,随着用药时间的延长和剂量的加大,药效会减退,并出现并发症(如异动症、“开-关”效应、剂末效应等)。目前临床治疗PD药物主要分对症治疗药物及多种靶向治疗药物两大类，同时，神经保护性药物也是当前研究热点。

2.1对症治疗药物

2.1.1左旋多巴左旋多巴是治疗PD最有效的口服药物，起着补充多巴胺(DA)神经递质的作用,能减轻震颤，对动作过缓与强直的改善最为显著，但长期应用“开-关”效应、剂末效应等不良反应明显。临床常联合用药，减少左旋多巴用量以缓解不良反应。如与DA受体激动剂、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂及儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂合用。然而，随着用药时间的延长，不良反应仍会增加。

2.1.2DA受体激动剂普拉克索作为一种非麦角类DA受体激动剂，其半衰期长，能持续保持一定的血药浓度，减少用药造成的DA含量波动。普拉克索能显著改善长期使用左旋多巴引起的运动障碍，减少“关”的时间、减少“开-关”效应的严重程度，还可通过诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的表达和抑制α-突触核蛋白聚集发挥神经营养作用，延缓早期PD症状的进展〔3〕。抑郁PD患者长期服用普拉克索能改善抑郁症状〔4〕。

2.1.3MAO-B抑制剂目前应用较多的MAO-B抑制剂为司来吉兰和雷沙吉兰，雷沙吉兰是司来吉兰的结构类似物，对MAO-B的抑制作用是司来吉兰的5~10倍。雷沙吉兰单药治疗用于PD早期，疗效起效迅速，中晚期还可作为左旋多巴的辅助用药，能明显改善患者运动功能，无论在延长“开”期时间还是减轻“关”期症状方面都有很好的效果，可延缓病情进展，具有良好的安全性和耐受性，原因可能在于其结构中包含具有神经保护作用的环结构〔5，6〕。

2.1.4COMT抑制剂恩托卡朋为仅抑制外周神经系统的COMT，减少左旋多巴在外周神经系统的降解，增加左旋多巴的生物利用度。联合左旋多巴治疗能延长“开”的时间，缩短“关”的时间，统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动评分和日常生活能力(ADL)评分均获得显著改善〔7〕。但加用恩托卡朋可能会引起运动障碍，已存在运动障碍患者或者大剂量应用左旋多巴的患者应慎用。

2.2神经保护性药物现有的药物治疗可缓解PD症状，但不能抑制疾病的发展进程。DA能神经元退行性变的相关机制尚不清楚，因此神经保护性药物的开发受到一定制约。

2.2.1辅酶Q10PD患者有线粒体功能障碍，辅酶Q10含量水平低。辅酶Q10是电子传递链中线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ之间的重要递氢体，具有抗氧化功能〔8〕。辅酶Q10可保护黑质-纹状体DA能系统，延缓PD发展进程，改善ADL与运动功能〔9〕。

2.2.2尼古丁能清除自由基，阻止过氧化物产生导致神经元细胞退化。尼古丁的刺激激活各种细胞内传导通路(主要是Ca2+信号传导通路)，减少或暂停对DA神经元的损伤，激活免疫反应，刺激成纤维细胞释放具有神经营养作用的成纤维细胞生长因子2，起到保护黑质-DA能神经元的作用〔10〕。尼古丁还具有抗抑郁作用，可提高认知，缓解患者注意力分散、行走困难和焦虑等症状〔11〕。

2.2.3肌氨酸动物试验证明，肌氨酸能减少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)毒性大鼠模型中的DA能神经元的死亡。但临床研究中PD患者经肌氨酸治疗后症状并未获得改善，其作用可能是作为辅助药物与DA能药物联用，减少DA能药物的用量〔12〕。

3PD的手术治疗

主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术两种方法。立体定向苍白球、丘脑毁损术近期疗效好，远期疗效大多不理想，且疗效不肯定〔13〕。脑深部电刺激术因其微创、安全性较高，可显著改善PD患者的运动功能，无明显的并发症和副作用〔14〕。一项双侧丘脑底核深部脑刺激的前瞻性研究显示，患者冻结步态评分、精神心理功能和运动能力均得到显著改善〔15〕。而Xie等〔16〕的研究表明，60 Hz较低频率的深部脑刺激可改善冻结步态，常用的130 Hz的刺激可能会导致冻结变得更严重。

4细胞移植

细胞移植是一种较新的治疗方法，将自体肾上腺髓质或异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者纹状体内，纠正DA递质缺乏，改善PD运动症状。实验室研究表明移植骨髓间充质干细胞或脐血间充质干细胞对PD症状短期效果改善显著，而移植胎鼠中脑腹侧细胞治疗效果最佳且持久〔17，18〕。用荧光蛋白标记的神经上皮干细胞移植结果显示PD大鼠的旋转行为改善与其脑内DA含量的变化呈正比〔19〕。临床研究显示体外扩增的神经干细胞移植可以安全、有效地治疗PD，但远期疗效需进一步观察〔20〕。脐带间充质干细胞移植能改善PD患者的震颤、强直，但对运动迟缓、姿势不稳等临床症状无明显改善〔21〕。

细胞移植的短期效果显著，但存在细胞来源、移植存活、移植后功能及伦理道德等一系列问题，并且一些临床试验或动物实验已经发现DA能神经元移植后会出现运动障碍，被称为面部-前肢刻板〔22〕。因此这种治疗方法还有待进一步完善。

5PD的康复治疗

康复治疗虽不能改变疾病本身的进程结局，但可延缓疾病的进展，改善躯体功能及独立生活能力〔23〕，提高患者日常生活质量，延长药物作用时间或减少用药剂量，促进手术后机体功能恢复。目前常用的康复治疗方法有：物理因子治疗法、运动治疗、外提示疗法等，近年来PD的康复治疗又出现了一些新的进展。

5.1减重步行训练(BWSTT)BWSTT最开始应用于脑卒中及脊髓损伤的治疗，使患者在早期进行以负重、迈步、平衡三要素相结合的步行训练，促进步态的改善，有利于中枢神经系统的可塑性及功能重组〔24〕。BWSTT较传统运动治疗在改善PD患者的步行障碍、运动功能和ADL方面有显著效果〔25〕。研究结果表明BWSTT对PD患者步态改进有持久的效应，特别是对PD患者的慌张步态有持续的改善作用〔26〕。损伤较重的患者进行BWSTT对康复治疗师体力考验较大，并存在训练强度不够、重复性差等原因，使BWSTT的应用受到一定的限制〔27〕。鉴于以上情况，近几年在神经康复领域中设计出一种由机器驱动的辅助设备，对神经功能障碍患者进行步行训练，促进运动再学习，帮助矫正患者异常步态，缓解治疗师的体力负担〔28〕。

5.2Lokomat机器人步态训练Lokomat机器人步态训练系统(简称Lokomat)是应用较广泛的一种机器辅助设备，由瑞士Hocoma公司与瑞士苏黎世Balgrist大学附属医院脊髓损伤中心联合开发，通过调节和控制患者下肢关节运动使其重新获得正常步行能力。

Lokomat由跑台、减重系统及固定髋部和双腿的两条机械臂构成。训练过程中，减重系统通过悬吊患者胸背部的固定背带支撑部分体重，双腿分别用固定带固定到机械臂上，呈直立位。双侧踝关节用足部升降带固定，并在迈步时随机器运动被动地引起踝背屈。Lokomat的髋、膝关节运动轨迹、患者系数、下肢的引导力、减重量及运动速度等参数均可通过计算机实时监控并反馈给患者和治疗师。

Lokomat步态训练是一种新的康复治疗方法，其机制可能是作为一个外部刺激，让患者结合适当的机械辅助在跑台上主动行走，有助于提高下肢运动功能，被用于改善脑卒中患者、脊髓损伤患者和脑瘫儿童患者的步行能力〔29~31〕，近2~3年用Lokomat改善PD患者运动功能的研究才见报道。在Lo等〔32〕研究中，PD患者在接受了10次30 min Lokomat步态训练后，步行速度、步长、步态节律性和协调性得到了提高，冻结步态也得到了改善。Ustinova等〔33〕对一个超过8年PD病史的女性患者进行了6次，3次/w的Lokomat步态训练，训练期间患者服用的药物种类和剂量均保持不变，研究表明患者的步行速度、步长和步宽增加，180°转身时间和步行启动延迟时间减少，UPDRS评分降低。Lo〔34〕对25个多发性硬化(MS)和PD患者进行16次Lokomat步态训练，结果显示Lokomat训练能改善MS患者的步态和生活质量，并能减少PD患者的冻结步态发生。

综上，目前PD的治疗方法以药物治疗为主，联合其他治疗方法。但是比较手术治疗和细胞移植，康复治疗具有无创、安全、有效、疗效持久的优点，并可延缓疾病进展，相关研究也证实了上述观点，对PD康复治疗的研究关注越来越多。Lokomat机器人步态训练被证明是一个有效的治疗方法，但关于Lokomat治疗PD的研究还处于起步阶段。如研究PD患者在不同治疗阶段的表现，患者治疗前、后的运动学功能和生物力学数据的变化，长期疗效的观察及同其他康复治疗方法疗效的比较需深入研究。

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〔2013-08-04修回〕

(编辑赵慧玲/张慧)