疏血通注射液合并用药致上消化道出血的疑似病例分析

何书华，李 丽，陈 芬



·用药分析·

疏血通注射液合并用药致上消化道出血的疑似病例分析

何书华，李 丽，陈 芬

目的 对疑似因疏血通注射液用药期间致上消化道出血患者的病历资料进行分析，为临床合理用药提供参考。方法 回顾性分析海南医学院附属医院2010年1月—2013年6月1 876份临床应用疏血通注射液的住院患者的病历资料，其中4例在疏血通注射液用药期间出现上消化道出血，分析其出血与应用疏血通注射液的相关性。结果 发生上消化道出血的4例患者均>70岁；4例患者与疏血通注射液合并应用的药物除阿司匹林肠溶片外，还包括参芎葡萄糖注射液、芪蛭通络胶囊、红花黄色素注射液等抗栓药物，合并用药3～6 d后出现黑便、腹胀、腹痛、呕血等上消化道出血症状，停药和抑酸治疗4～9 d后出血症状好转或痊愈。结论 疏血通注射液合并用药可能引起上消化道出血，合并用药导致出血可能与阿司匹林等抗栓药物有关，临床应警惕多种中西抗栓药物的联合应用有导致出血的可能性。

疏血通注射液；胃肠出血；合并用药；药物相互作用；抗血栓形成药

何书华，李丽，陈芬.疏血通注射液合并用药致上消化道出血的疑似病例分析[J].中国全科医学，2015，18(20)：2454-2457.[www.chinagp.net]

He SH，Li L，Chen F.Analysis of upper gastrointestinal hemorrhage suspected cases induced by shuxuetong injection combined with other medications[J].Chinese General Practice，2015，18(20)：2454-2457.

疏血通注射液是由水蛭、地龙两种虫类中药精制而成。中医认为地龙味咸而性寒，有清热定惊、通络利尿之功；水蛭味咸、性平，有破血逐瘀、通经之功。水蛭配地龙，共奏通络化瘀之功，其有效成分主要为水蛭素样物质、蚓激酶样物质等多种抗血栓物质。近年来，疏血通注射液已广泛应用于急性脑梗死、高血压脑出血、短暂性脑缺血发作、急性心肌梗死、慢性肺心病、糖尿病并发症、下肢深静脉血栓形成、肾病及高脂血症等疾病的临床治疗。

本研究通过回顾性分析海南医学院附属医院2010年1月—2013年6月1 876份临床应用疏血通注射液的住院患者的临床资料，发现疏血通注射液合并使用抗血小板药、抗凝药以及其他活血类中药制剂治疗血栓性疾病在临床实践中非常普遍，合并用药包括阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、氢氯吡格雷片、华法林片、奥扎格雷钠注射液、红花黄色素粉针、参芎葡萄糖注射液等，如此合并应用是否安全，是否增加患者的出血风险，尤其是上消化道的出血风险，是当前研究者不可回避的现实问题。本文就疏血通注射液在用药期间出现上消化道出血的4例患者的临床资料进行分析，旨在为临床合理用药提供参考和依据。

1 病例资料

患者1，男，76岁，因“多饮、多尿、消瘦15年，右足肿痛破溃1个月”于2010-04-07入院。既往高血压3级病史15年余，用药史不详。入院查体：血压(BP)150/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率(HR)80次/min，体温(T)36.2 ℃，呼吸(R)20次/min，意识清楚，双肺呼吸音清，腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，双下肢轻度水肿。右足红肿明显，右第3足趾皮肤黑色坏疽，有少许暗红色分泌物。入院后查血常规：白细胞计数(WBC)19×109/L，中性粒细胞分数0.805，红细胞计数(RBC)4.0×1012/L，血红蛋白(Hb)115 g/L，血小板计数(PLT)324×109/L。便常规正常。凝血四项示：纤维蛋白原(FIB)7.64 g/L，余未见异常。主要诊断为2型糖尿病并糖尿病足Ⅳ级并酮症。入院当日除给予注射门冬胰岛素，口服硝苯地平、贝那普利控制血糖、血压，前列地尔针扩张血管外，还给予疏血通注射液6 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml，1次/d静脉滴注，阿司匹林肠溶片100 mg,1次/d口服抗血小板聚集，改善循环；同时予哌拉西林他唑巴坦针、左氧氟沙星针抗感染，甲钴胺针营养神经等对症支持治疗。4月11日，患者突然解黑色柏油样便2次，出血量约50 g，伴有头晕、心悸、乏力。急查便隐血(++++)；血常规：WBC 14×109/L，中性粒细胞分数0.744，RBC 2.0×1012/L，Hb 69 g/L；凝血四项示：FIB 5.56 g/L，余未见异常。考虑上消化道出血，立即停用疏血通、前列地尔及阿司匹林，同时给予抑酸、止血、输血治疗。4月12日患者解暗红色稀烂便3次，伴乏力；4月15日便隐血(+++)；4月17日便隐血(+)；4月19日便隐血(-)。4月29日查凝血四项示：抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)活性测定63.5，FIB 3.46 g/L，余均正常。5月6日给予氯吡格雷片50 mg，1次/d口服，未再发生类似出血事件。5月29日患者病情好转出院。

患者2，男，75岁，因腔隙性脑梗死于2010-11-19入院。既往有慢性支气管炎病史多年，用药史不详。入院查体：BP 130/80 mm Hg，双肺呼吸音减弱。意识清楚，对答切题，右眼失明，伸舌右偏，左右两侧肢体肌力5级，四肢肌张力稍升高，生理反射存在。血常规、肝肾功能、电解质、空腹血糖未见明显异常。凝血四项示：FIB 5.15 g/L，余未见异常。入院当日给予疏血通注射液4 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml，1次/d，吡拉西坦针50 ml,2次/d静脉滴注；阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d，心脑舒通胶囊45 mg,3次/d口服。11月23日患者出现腹胀、腹痛，5 d未解大便，考虑便秘引起的腹胀，予禁食、灌肠、补液处理。11月24日仍感腹胀明显，以下腹部明显，时感脐周隐痛，无恶心、呕吐，无发热，精神疲倦。肠鸣音浅弱。BP 150/90 mm Hg，HR 68次/min。留置胃管予胃肠减压后可见咖啡样胃液引出，量约为10 ml，急查胃液隐血(++)，考虑上消化道出血，停用疏血通及阿司匹林，加用奥美拉唑针抑酸护胃，继续通便治疗。11月26日患者解大便4次，腹胀明显好转，患者精神较前改善，停止禁食改流质饮食，拔胃管停止胃肠减压；11月27日停用奥美拉唑针；11月30日患者病情好转出院。

患者3，男，82岁，因“头昏、四肢乏力1周”于2011-08-02入院。既往有高血压病史15年，用药史不详；2008年曾行前列腺摘除术。入院查体：BP 153/86 mm Hg，HR 78次/min，T 36.2 ℃。双肺呼吸音清。便常规正常。凝血四项未见异常。意识清楚，应答切题。颅脑CT示腔隙性脑梗死。尿蛋白(+-)。肾功能示：尿素氮(BUN)12.37 mmol/L，肌酐(Cr )268.8 μmol/L，尿酸(UA)492.8 μmol/L。入院当日给予阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d口服。8月3日给予参芎葡萄糖注射液200 ml，1次/d,疏血通注射液6 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml，1次/d静脉滴注；芪蛭通络胶囊2 g,2次/d口服以改善血液循环，同时给予小牛血清去蛋白注射液0.8 g营养脑神经，瑞舒伐他汀钙片10 mg调节血脂，雷贝拉唑肠溶片20 mg,1次/d口服抑酸治疗。8月4日给予肾康注射液60 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml,1次/d静脉滴注改善肾功能；硝苯地平控释片30 mg，1次/d口服控制血压。8月6日患者解2次黑便，便隐血(+++)，8月8日便隐血(++++)，考虑上消化道出血，停用参芎葡萄糖注射液、芪蛭通络胶囊和阿司匹林肠溶片；并将雷贝拉唑肠溶片改为奥美拉唑钠粉针40 mg，1次/d。 8月9日BUN 9.09 mmol/L，Cr 253.1 μmol/L，UA 482.7 μmol/L。8月13日查便隐血(-)。8月15日停用奥美拉唑钠粉针，改用雷贝拉唑肠溶片20 mg,1次/d口服，同时停用疏血通注射液。当日肾功能结果回报：BUN 8.06 mmol/L，Cr 248.8 μmol/L，UA 402.7 μmol/L。8月16日患者病情好转出院。

患者4，女，83岁，因“反复头晕7年余，再发摔倒5 h”于2013-03-27入院。既往高血压病史数年，用药史不详；糖尿病病史数年，予二甲双胍控制血糖尚可。入院查体：BP 120/70 mm Hg，HR 78次/min，T 36.5 ℃，R 20次/min，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及少许湿性啰音。颅脑CT示双侧脑室前角旁、基底核和放射冠区多发腔隙性脑梗死。血常规示：WBC 19×109/L，中性粒细胞分数0.897，Hb 99 g/L，RBC 4×1012/L，PLT 312×109/L。凝血四项示：FIB 4.16 g/L，余未见异常。入院当日给予阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d口服。3月28日给予静脉滴注疏血通注射液6 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml，1次/d，红花黄色素注射液100 ml，1次/d，脑苷肌肽针6 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml，1次/d；口服尼莫地平片30 mg,1次/d；晚睡前服用果导片0.2 g。3月29日患者已3 d未解大便。3月30日12:15患者突然呕血，为胃内容物，内有暗红色血块，量约500 ml，伴头晕、乏力、全身大汗，并有小便失禁，无腹痛、腹胀，无咳嗽、咳痰。查体：BP 115/56 mm Hg，HR 88次/min，血氧饱和度(SPO2)98%，贫血貌，口唇黏膜苍白，呼吸稍急促，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及少许湿性啰音。考虑为上消化道大出血，立即停用疏血通注射液、红花黄色素注射液、阿司匹林肠溶片、尼莫地平片和果导片，同时给予心电监护、吸氧、监测生命体征、抑酸护胃、补液、输血治疗。13:40患者再次出现呕吐，仍为胃内容物，内含暗红色血块，测BP 90/50 mm Hg，测随机血糖16.2 mmol/L，立即给予多巴胺升压治疗，右旋糖酐40葡萄糖针静脉滴注补液治疗。急查便隐血(++++)，凝血四项示：AT Ⅲ 活性测定68.2，活化部分凝血活酶时间(APTT)20.3 s，纤维蛋白降解产物(FDP)定量6.6 μg/ml，D-二聚体定量4.01 mg/L，余正常。3月31日解黑便3次，量约50 ml，4月1日解黑便1次，量约10 ml，查便隐血(++++)。继续给予抑酸、止血治疗。4月6日解1次黑色稀烂便，量约80 ml。4月7日患者精神疲倦，睡眠欠佳，食欲一般，病情仍需进一步治疗，但患者家属坚持办理出院。

2 病例分析

2.1 基本信息分析

2.1.1 一般情况 本组4例发生上消化道出血的患者年龄均>70岁；其中男3例、女1例。既往病史：15年高血压病史2例，数年高血压病史合并糖尿病史1例，数年慢性支气管炎病史1例；4例患者均未见上消化道出血病史、慢性胃病史和溃疡病史的记录。基础疾病：脑梗死3例，糖尿病合并并发症1例。

2.1.2 合并用药 4例患者与疏血通注射液合并应用的药品包括：阿司匹林肠溶片；参芎葡萄糖注射液、红花黄色素注射液、芪蛭通络胶囊、心脑舒通胶囊；前列地尔注射液、尼莫地平片；小牛血清去蛋白注射液、注射用脑苷肌肽、甲钴胺注射液、吡拉西坦注射液；哌拉西林他唑巴坦针、注射用左氧氟沙星；硝苯地平片、贝那普利片；门冬胰岛素注射液；瑞舒伐他汀钙片；雷贝拉唑肠溶片、注射用奥美拉唑；果导片。疏血通合并应用阿司匹林4例。4例发生上消化道出血以后停用的合并药品：阿司匹林肠溶片+前列地尔针、阿司匹林肠溶片、阿司匹林肠溶片+参芎葡萄糖注射液+芪蛭通络胶囊、阿司匹林肠溶片+红花黄色素注射液+尼莫地平片+果导片。

2.1.3 出血与转归情况 患者1用药5 d时突然出现黑便，便隐血(++++)，伴头晕、心悸、乏力，出血9 d；治愈。患者2用药6 d时发现咖啡样胃液，量约为10 ml，胃液隐血(++)，伴腹胀、腹痛,出血4 d；治愈。患者3用药4 d时出现黑便，便隐血(+++)，2 d后便隐血(++++)，出血8 d；治愈。患者4用药3 d时突发呕血，为胃内容物，内有暗红色血块，量约500 ml，伴头晕、乏力、全身大汗，并有小便失禁，80 min后再次出现呕吐，仍为胃内容物，内含暗红色血块；便隐血(++++)，出血8 d；好转。

2.2 病例因果关系分析 本组4例上消化道出血均发生在疏血通与其他药品合并应用之后，用药时间3～6 d，出血与用药存在合理的时间关系。3例出血患者在疏血通和阿司匹林等药品停药后，经抑酸治疗，2例逐渐痊愈，1例有所好转；1例停用阿司匹林等药品，继续使用疏血通、抑酸治疗，逐渐痊愈。按照Karch和Lasagna评价方法[1]对病例进行因果评价，本组4例均为很可能。

3 讨论

3.1 疏血通注射液合并用药发生上消化道出血的特点

3.1.1 与时间的关系 本组4例患者中，疏血通注射液合并用药后发生上消化道出血的时间最早是在用药3 d时，最晚发生在用药6 d时，用药至发生出血的时间均<7 d。停药并抑酸治疗后，持续出血的时间是4～9 d，病程较长，个别出血病例停药后起初仍表现为渐行性加重，不易控制。

3.1.2 与年龄及性别的关系 4例发生上消化道出血患者的年龄均>70岁，均有数年的患病史，病情复杂。多为慢性病，有长期用药史，且体质相对较弱，肠胃功能也处于衰退的状态，既往虽无上消化道出血史与溃疡史，出血前也无饮酒、饮食不洁/节等情况，但亦属消化道损伤的高危人群。从本组患者发生出血的性别来看，男性3例、女性1例。

3.1.3 与用药剂量溶媒的关系 4例患者的疏血通注射液用药日剂量中，1例为4 ml，3例为6 ml，均未超过说明书规定用量；均选择了0.9%氯化钠溶液250 ml为配伍溶媒给予静脉滴注，符合说明书的使用规定。

3.1.4 与合并用药的关系 从疏血通注射液合并用药来看，用药种类复杂，用药品种与患者并发症相关。由发生上消化道出血后停用的药物分析，疏血通注射液合并用药多与抗栓药物有关，如阿司匹林肠溶片、参芎葡萄糖注射液、红花黄色素注射液、芪蛭通络胶囊，4例停用品种不仅同时涉及了抗血小板药物，还涉及了活血类中药抗栓药物。

3.2 疏血通合并用药致上消化道出血的机制分析

3.2.1 抗血小板、抗凝药物致上消化出血的机制分析 有文献曾报道疏血通联合阿司匹林治疗脑梗死引发消化道出血3例[2]。抗血小板药可致胃肠溃疡和出血，主要原因为：(1)阿司匹林抑制环氧酶，抑制前列腺素(PG)合成，虽减少了致炎因子和血栓的形成，但同时失去和削弱了PG对胃黏膜的保护作用，使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害，而致消化性溃疡。(2)阿司匹林抑制血栓素A2(TXA2)，抑制血小板聚集而致出血。(3)氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受体，也抑制血小板释放增长因子，减少血管增生，抑制血小板聚集，可诱发出血和减缓溃疡的愈合[3]。(4)奥扎格雷钠为血栓烷合成酶抑制剂，可选择性抑制血栓烷合成酶，抑制TXA2的产生和促进前列腺素I2(PGI2)产生，抑制血小板聚集而引发出血[4]。抗凝药物华法林为维生素K拮抗剂，结构与维生素K相似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K，阻碍维生素K的循环再利用而产生抗凝作用[5-6]。华法林抗凝治疗不会直接导致消化道损伤，但会加重消化道出血的风险[7]，应用过量易致出血。

3.2.2 疏血通可能致上消化道出血的机制分析 疏血通注射液是由水蛭和地龙精制而成，主要成分为多种肽类物质片段及小分子多肽、游离糖和糖肽等物质。已经确切地鉴定出300余种多肽类物质片段，其中有在溶栓方面最有效的组织型纤溶酶原激活剂(tPA)片段，具有抗凝作用的cAMP结合蛋白片段[8]。水蛭肽可抑制体外由花生四烯酸(AA)、二磷酸腺苷、血小板活化因子(PAF)，胶原或凝血酶等诱导的血小板聚集反应,降低血小板聚集率[9]。疏血通具有明显的抗凝作用，对内、外源凝血途径均有拮抗作用；还具有促纤溶作用，能促进体内tPA的表达并增强其活性，同时降低纤溶酶原激活剂抑制物活性，抑制其表达[10]。最新研究表明，疏血通注射液能够以剂量和时间依赖的方式，激活Na+-K+-ATP酶受体的下游信号传导分子erk激酶，这种激活方式强烈依赖于细胞表面的Na+-K+-ATP酶的表达；血液中的凝血酶能够通过胞吞作用下调细胞表面的Na+-K+-ATP酶的表达，而疏血通则能拮抗凝血酶的作用，并且能上调细胞表面Na+-K+-ATP酶的表达[11]。疏血通抗凝机制可能也是诱发出血风险的作用机制。抗凝血(抗栓) 或促凝血(止血) 是人体血液系统中两种对立并相对平衡、和谐的机制，互为矛盾和因果，这一精准过程维持着循环、血液系统的完整性，临床在取得抗凝效果的同时必然会带来出血的风险[12]。故认为疏血通与抗栓药物阿司匹林联用加重上消化道出血的风险是完全可能的，其临床表现为恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、呕血、黑便等。

3.3 出血的相关因素分析

3.3.1 年龄因素 本组4例患者均是超过70岁的老年人。其临床特点是：(1)肝肾功能减退，药物代谢缓慢，在体内蓄积，增加毒性；(2)老年人多存在血管硬化，血管弹性差，影响止血；(3)各脏器功能生理性衰退，常合并心脑血管等基础疾病，胃黏膜萎缩，胃动力障碍，胃黏膜血流灌注改变，供血减少等。因此年龄可能是用药发生消化道出血的一个重要影响因素。

3.3.2 合并用药因素 从4例患者疏血通合并应用及发生上消化道出血后停用药品分析，发现这4例患者用药均涉及阿司匹林与疏血通的合并应用。由于这4例患者均无脑梗死病史，以阿司匹林3～6 d用药时间判断，单用阿司匹林导致上消化道出血的可能性较小。查阅文献尚无足够证据表明疏血通可诱发上消化道出血，且本组有1例患者发生出血后并未因停用疏血通而好转，所以考虑上消化道出血可能是与疏血通、阿司匹林2种抗栓药物联合应用有关。若再联用红花黄色素、参芎葡萄糖、芪蛭通络胶囊这些具有抗血栓作用的活血类中药制剂，则出血风险可能更大，关联性更强。

因此，结合以上分析，笔者认为在治疗血栓性疾病时，要结合患者的年龄、既往史、用药史及出凝血状况等因素来考虑，谨慎多种中西抗栓药物的联合应用，以免发生类似出血事件[13-15]，确保患者用药安全。

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(本文编辑：赵跃翠)

Analysis of Upper Gastrointestinal Hemorrhage Suspected Cases Induced by Shuxuetong Injection Combined With Other Medications

HEShu-hua，LILi，CHENFen.

DepartmentofPharmacy,AffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,Haikou570102,China

Objective To analyze the data of upper gastrointestinal hemorrhage suspected cases that occur during the course of Shuxuetong injection,to provide references for rational drug use.Methods We retrospectively examined the clinical data of 1 876 patients using Shuxuetong injection in the Affiliated Hospital of Hainan Medical University from January 2010 to June 2013.Upper gastrointestinal hemorrhage occurred during the shuxuetong injection.The correlation between the gastrointestinal hemorrhage and the application of Shuxuetong injection was analyzed.Results The four patients suffering upper gastrointestinal hemorrhage were all over 70 years old.Apart from aspirin enteric coated tablets,Shuxuetong injection was also combined with Salviae Miltiorrhizae Liguspyragine Hydrochloride and Glucose injection,Qizhitongluo capsule,Safflower yellow injection and other antithrombotic drugs.Three to six days after the administration of the combined drugs,symptoms of upper gastrointestinal hemorrhage appeared,including black stool,abdominal distension,abdominal pain,hematemesis,etc.The symptoms reduced or recovered four to nine days after the drug withdrawal and the use of acid inhibitors.Conclusion Shuxuetong injetion combined with other medications may cause upper gastrointestinal hemorrhage.Drug combination may be related with antithrombotic drugs,like aspirin.Combined application of Chinese and western antithrombotic drugs should be carefully conducted in clinical practice.

Shuxuetong injection;Gastrointestinal hemorrhage；Drug combinations;Drug interactions;Fibrinolytic agents

海南省卫生厅科研课题项目(琼卫2011-51号)

570102海南省海口市，海南医学院附属医院药学部

李丽，570102海南省海口市，海南医学院附属医院药学部；E-mail：hyfl@sohu.com

R 573.2

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.20.023

2014-11-20；

2015-03-15)