抑郁症动物模型及评价方法研究进展

薛涛，邬丽莎，刘新民，王琼*

(1．泸州医学院，四川泸州，646000;2．中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所，北京 100193)

抑郁症属于精神性疾病，在2002年，世界卫生组织已将抑郁症确定为世界第四大疾病，其主要以情绪低落、兴趣丧失、思维迟缓为主要特征，严重者有自杀念头及行为，因其发病普遍，复发率、致残率、致死率“三高”特点［1］。目前，抑郁症发病率逐年增加，全球有9 亿以上人口深受其害，已成为威胁人类身心健康的“杀手”，预测到2020年，其将上升为世界第二大疾病，由此可见，防治抑郁症的创新药物研发已成为医药科学发展的重要内容。其中，抑郁症的机制研究和抗抑郁药的新药开发都离不开动物模型的建立［2］。有关抑郁症的动物模型有很多，目前建立模型的方法主要包括:物理方法、化学方法、生物方法3 大类。本文将按照建模方法以及其评价方法进行综述。

1 抑郁症动物模型

大部分人类疾病动物模型(含抑郁症动物模型)主要参照以下4 个原则:①动物行为表现与疾病具有相似性;②动物病理生理学改变与疾病具有相似性;③造模手段与疾病的病因有关联;④现有治疗疾病的药物治疗模型动物有效。学者们根据以上4 个原则中的一个或几个，建立了以下多种抑郁症动物模型。

1.1 应激模型

1.1.1 绝望模型(behavioral despair，BD)

这类模型包括强迫游泳实验和悬尾实验。

(1)大、小鼠强迫游泳实验

该模型最早由Porsolt 等［3］提出，大、小鼠被迫放在局限且不可逃避的游泳环境中，其将拼命游动，试图逃脱，随之感到逃脱无望，便不再挣扎和游动，将此状态称为“行为绝望”。将大、小鼠从进水里到第一次静止的时间以及总的静止时间作为抑郁行为发生和抑郁程度的指标，越快放弃实验动物越抑郁。实验具体做法是:小鼠强迫游泳实验分1 天进行:让小鼠在20 ～25℃水中强迫游泳6 min，记录后4 min内不动时间即可;大鼠强迫游泳分2 天进行，第1 天适应环境，即让大鼠在20 ～25℃的深水中强迫游泳15 min，取出后擦干，放入笼中，第2 天，在同一时间点，相同条件下进行大鼠强迫游泳5 min，记录不动时间。在游泳实验中主要测试三个指标:①不动时间:大、小鼠在水中停止挣扎，仅将头露出水面漂浮的时间;②游泳时间:包括大、小鼠四肢划动水面、前肢拍打水面以及俯冲的时间;③攀爬时间:动物抓爬玻璃瓶壁的时间。需要注意的是:在本实验中水温是影响实验结果的一个很重要的因素，水温高于25℃或低于20℃都会显著增加动物游泳的不适感，缩短不动时间，其次，抑郁动物模型表现的“不动”是一种主动行为，和游泳空间的大小无关。

(2)小鼠悬尾实验

悬尾实验也是一种“绝望模型”［4］，两种模型具有一样的理论基础，即悬尾小鼠为克服不正常体位而挣扎活动，当它们认识到无法逃脱时，会产生类似行为绝望的不动行为。具体做法是:将小鼠用胶带固定在其尾部距末端约1 cm 处，使小鼠保持悬挂状态6 min，记录后4 min 的不动时间。陶震等［5］通过小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验发现人参总皂苷能显著缩短二者的不动时间，具有显著的抗抑郁作用。

此方法快捷、简便，多用于抗抑郁药物初筛以及对其他抑郁症动物模型行为改变的评价实验。两种模型有相同的理论基础，作用机制略有不同，可能与神经递质的变化及受体功能有关，但目前尚无定论［6］。该模型存在的问题是:模型中动物的不动状态到底是由疲劳、适应还是抑郁导致仍存在争议，短暂的应激是否产生抑郁状态也值得怀疑。

1.1.2 获得性无助(learned helplessness，LH)模型

该模型是由美国心理学家Seligman 等［7］于1967年模拟抑郁症的某些主要特征建立的，最初是将实验动物(狗)置于无法逃避的电击笼里，电击前信号灯亮，由此反复多次电击后，打开笼门，给以信号灯，动物不出现逃避行为，反而倒地呻吟，呈现出的逃避无望的现象，同时还伴有体重减轻、运动性活动减少、攻击性降低等行为改变。现多用大鼠代替狗来制作此模型，具体做法是:实验第1、2 天给予大鼠30 次不可逃避的足底电击(0.65 mA)，每次电击持续30 s，间歇期半随机18 ～42 s。第3 天筛选可进行实验的大鼠:给予可逃避电击30 次，每次电击持续6 s，间歇期24 s。在30 次训练周期中，逃避失败次数超过25 次就可以认为获得无助模型建成［8］。该模型的优点在于它比较全面的模拟了抑郁症的症状，已日益用于抗抑郁药物的作用机制的研究。

1.1.3 慢性不可预测应激模型(chronic unpredictable stress model，CUMS)

该模型最早于1982年［9］提出并经Willner等［10］逐步发展而成，它的出现为抑郁症的研究开辟了新的前景。CUMS 抑郁症模型的制作是将多种日常生活中温和性应激因子连续长期作用于大、小鼠以致动物抑郁。这些刺激因素主要包括两大类:周围环境的改变(潮湿垫料、倾斜鼠笼、通宵照明、昼夜颠倒、摇晃等);身体的刺激(禁食、禁水、电击、夹尾、冰水游泳、高温刺激等)。以上刺激每日随机给予一种，造模结束后进行开场实验以及糖水偏好测定。一般动物经过3 ～5 周的刺激机体便会出现功能障碍，导致精神性疾病抑郁症的发生，一旦此模型导致大鼠的行为改变，这种改变可以持续3 个月左右［11］。该模型与抑郁症具有高度的相似性，可以引起一系列与抑郁症患者相似的行为和神经系统的改变，是目前公认的经典模型之一，可能是最有效的抑郁症动物模型，传统抗抑郁西药氟西汀可以在一定程度上扭转这些变化［12］。常用于抗抑郁药物的筛选、作用机制及抑郁症病理生理机制的研究。该模型的缺点主要是:耗时较长，劳动量大，结果不稳定，难重复。此外，本实验还有一大难点是:造模的强度和时间难以掌握，实验组动物刺激过于强烈动物会对应激产生耐受或者动物变得异常狂躁，刺激若过于温和，动物则不易产生抑郁样行为。

1.2 药物诱导的抑郁症动物模型

1.2.1 利血平拮抗模型

利血平拮抗(reserpine reversal)模型为最早用于抗抑郁药研究的药物诱导的动物模型［13］。利血平是通过耗竭脑组织中的儿茶酚胺和5-羟色胺贮存来抑制中枢神经系统，实验动物体内注射利血平后先后会出现上眼睑下垂、运动不能、体温降低等表现。眼睑下垂分为四个等级，实验者凭此进行打分，眼闭1/4 为1 分，眼闭1/2 为2 分，眼闭3/4 为3分，全闭为4 分［14］;其次，运动不能可通过空场实验(见2.1.2)量化小鼠活动下降程度;体温下降则可通过测量小鼠肛温类衡量。国际上对于利血平模型剂量没有统一的标准，国内有学者发现4 mg/kg 的注射剂量建模比较稳定［15］。该模型被广泛地用于新型抗抑郁药物的筛选，其缺点表现为选择性较差，如多巴、苯丙胺等具有反利血平作用，产生假阳性抗抑郁作用，可信性受到限制，目前仅用于抗抑郁药的初筛。

1.2.2 高剂量阿扑吗啡模型

该模型是Schekunov 在1968年首先提出。阿扑吗啡是一种突触后DA 受体拮抗剂，皮下注射高剂量(16.0 mg/kg)阿扑吗啡诱导的低体温可被一些抗抑郁药逆转。这种模型本质上并没有模拟任何抑郁症行为学症状，但是能揭示药物提高突触去甲肾上腺素浓度的活性，目前仅用于抗抑郁药物的初筛。Xu 等［16］证实了反式-白藜芦醇对此模型就存在明显的拮抗作用。

1.2.3 5-羟色氨酸(5-HTP)诱导的甩头行为

5-HTP 是5-HT 的前体物质，经脱羧转变为5-HT 起作用。尸检显示［17］，抑郁症患者脑脊液中5-HT 含量降低。小鼠腹膜腔内注射5-HTP，10 min 后可以诱导出小鼠甩头行为，这种甩头行为是5-HT导致神经元放电的表象。该模型常用于研究筛选作用于中枢5-HT 或NA 系统的抗抑郁药。杨洁［18］、王海岭等［19］用该模型证实了有效的抗抑郁药能显著增加5-HTP 诱导的小鼠甩头次数。

1.2.4 小鼠育亨宾模型(yohimbine potentiation model in mice)

该模型主要用于观察抑制去甲肾上腺素重摄取的抗抑郁药，育亨宾是一种天然的生物碱，可促进去甲肾上腺素的释放，抗三环类和大多数非典型抗抑郁药可以显著增加育亨宾在动物身上的毒性，即致死作用(增加小鼠心率和血压，最终导致死亡)。该模型容易发生假阳性，因此该模型可信性不高，配合其他模型用作抗抑郁药物的初筛。刘屏等［20］证实了远志3，6-二芥子酰基蔗糖能显著增强育亨宾的毒性作用。

1.3 其他模型

1.3.1 嗅球切除模型

嗅球位于端脑前，与大脑皮层及皮层下脑结构存在广泛的神经联系，嗅球与边缘系统功能有关，影响行为、情绪和内分泌。手术切除双侧嗅球的大鼠表现出逃避不能(自主活动性增加和被动回避反应能力欠缺)和血浆类固醇激素升高［22］，常伴有应激反应增强，进食和性行为改变等，这些症状与临床内源性抑郁病人的特征相似，长期给予抗抑郁药可反转切除嗅球引起的行为改变和降低血浆中类固醇水平，与临床抗抑郁治疗的时程相似［23］。其优点是抑郁动物的病理生理学改变与人类抑郁相似度高，缺点在于实验难度大，动物死亡率较高。

1.3.2 操作行为模型-72s 低频率差式强化程序

该模型是美国Seiden 行为药理组在20 世纪80年代初建立的一种自动程序化动物模型。该模型要求动物(限食限水)压一次操作杆后，需等待72 s，压杆才会获得食或水，因此该模型又称之为等待行为(waiting behavior)［24］。此模型常用于抗抑郁药的筛选和研究。

除以上模型外，尚有脑卒中后抑郁模型［25］、睡眠剥夺动物抑郁模型［26］、更年期抑郁模型［27］、孤养模型［28］、电刺激小鼠角膜模型［29、30］、Tryon Maze Dull 遗传型大鼠［31］等，也都部分模拟了人类抑郁症症状，可用作抗抑郁症新药和抑郁症发病机制的研究。

2 抑郁症模型的实验室评价

2.1 整体动物的行为学评价

2.1.1 强迫游泳实验和悬尾实验

强迫游泳实验和悬尾实验既可以作为抑郁症动物模型，也可以被用于评价抗抑郁药物药效。

2.1.2 空场实验(open field test，OFT)

OFT 是评价实验动物在陌生环境中自主行为、探究行为与紧张度的一种方法。国内学者王琼等［32］在传统方法基础上研制了空场实验计算机实时检测分析处理系统，只需将实验动物面壁放入边缘区，计算机自动记录规定时间内动物的运动情况，包括运动时间、运动速度、运动距离，中央区运动比率等等。

2.1.3 糖水偏好实验

蔗糖饮水实验是根据动物对甜味的偏好而设计的一种检测方法，快感缺失指的是体验快乐的能力下降，是精神疾病及行为障碍的重要特征，当大鼠出现抑郁样行为时，其对糖水的偏嗜度降低［33］。具体方法:造模前，进行糖水偏好训练及基线测试，根据测试结果，将动物分组，实验结束后再测量一次。检测共需3d，检测期间动物均双瓶饲养，第1 天，两瓶均装1% ～2%蔗糖水，第2 天，一个瓶装蔗糖水，一个瓶装纯净水，第3 天实验动物禁食禁水。禁水禁食24 h 后，每笼大鼠同时给予事先称量好的两瓶水:一瓶蔗糖水，一瓶纯水。1 h 后，取走两瓶并称重，计算动物的总液体消耗，糖水消耗，纯水消耗，糖水偏好指数。按公式计算糖水偏好指数% =糖水消耗量/(糖水消耗量 + 纯水消耗量)× 100%［34］。

2.1.4 新奇事物探索实验

将动物放在新奇环境中适应30 min，取出，放回原笼。24 h 后，在同一环境中间(圆心处)放置一新奇事物(半径2 cm，高4 cm)，将动物面壁放入该环境，记录在5 min 内首次接触新奇事物的时间。

2.1.5 新奇抑制摄食实验

该实验由Dulawa 等［35］于2005年提出，用来检测抗慢性抑郁症药物的药效。该实验测量动物到新环境后的进食潜伏期及食量，以评估抑郁症动物的焦虑状态。具体方法是:在测试区中心放一食物，动物禁食不禁水48 h 后，检测5 min 内摄食潜伏期(即第一次摄食时间，以开始咬食为标准)。

2.1.6 体重和摄食量的变化

在CUMS 模型中，模型组大鼠都较正常对照组体重减轻，但究其原因，各学者意见不统一，有学者认为模型组体重减轻是由于大鼠情感抑郁，食欲下降导致体重增加缓慢;另外一些人认为模型组大鼠体重减轻是因为曾给予了禁食禁水刺激，直接导致大鼠体重增长缓慢，因此，体重不能成为抑郁症模型成功与否的指标。临床上可以观察到有的抑郁症病人出现厌食、体重减轻;但也有患者贪食，体重增加。因此，体重的变化(以及变化率)和摄食量的改变不能用作衡量抑郁症模型成功与否的标准。

2.2 与抑郁症相关的生化指标

药物作用前后脑组织部位生化物质的变化是抑郁症药物研究开发的最重要指标［36］。如以下各种指标均在一定程度上与抑郁症相关联。

2.2.1 氧化应激指标

抑郁症的发生与脑部情感相关中枢的结构及功能的损伤或变化密切相关。有研究显示［37］，在脑部结构及功能损伤过程中，氧自由基引起的氧化损伤是脑部功能继发性损害的主要原因之一。实验中常检测的指标有抗氧化指标超氧化物歧化酶(SOD)和氧化指标丙二醛(MDA)［38］。

2.2.2 单胺类神经递质

单胺假说，即脑内单胺递质缺乏导致抑郁症，已为大多数人所接受。NE 合成的减少可引起嗜睡、精神运动迟滞、快感缺失等，DA 控制认知、情感、摄食和内分泌调节等功能，5-HT 系统则参与调节情绪、动机和食欲等［39］。因此，多采用抑制神经递质再摄取、抑制神经递质灭活等方面的药物，增加脑内神经递质浓度来治疗抑郁症。

2.2.3 脑源性神经营养因子(BDNF)

BDNF 是广泛存在于中枢和外周神经系统，对各种神经的发育分化与生长再生中具有维持和促进作用。在动物实验中，慢性应激会导致海马部位BDNF 表达减少［40］，临床实验也发现抑郁症患者海马和前额皮质BDNF 表达水平显著低于正常人水平［41］。有研究表明［42］，抗抑郁治疗能够增加BDNF的表达水平以及调节海马内神经发生，同时，抗抑郁药的作用又受BDNF 表达水平和神经发生的调节。但也有研究表明，相同的慢性应激模型也没有减少动物脑内BDNF 的表达［43］，甚至有BDNF 表达增多的结果［44］，这可能与实验室环境、刺激种类、强度不同有关。

2.2.4 HPA 轴

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)是一个重要的内分泌轴，其作用机理如下:下丘脑分泌促肾上腺皮质激素分泌激素，激活垂体产生促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素促进肾上腺皮质组织增生以及皮质激素的生成和分泌。当机体受到强烈刺激时可使HPA 轴兴奋，最终使得肾上腺合成分泌糖皮质激素增多，高浓度的皮质醇会使患者脑内海马神经元损伤，导致认知能力下降［45］，另一方面，长时间应激引起的糖皮质激素持续增多会损伤负反馈机制。研究显示，抑郁症患者整天处于肾上腺皮质功能亢进状态，而HPA 轴的这种亢进状态时依赖的，可逆的，此外，皮质酮浓度升高与学习记忆功能下降有关联［46］。

由于抑郁症发病机制复杂，除以上陈述外，抑郁症的评价指标还有很多，如:神经细胞粘附分子(CHL1)［47］、ω-3 多不饱脂肪酸［48］、GFAP 蛋白［49］、神经肽(NP)［50］、r-氨基丁酸(GABA)［51］等。

3 小结与展望

随着社会的发展和生活方式的改变，抑郁症患者逐年增多，各种抑郁症的患病率约占全球人口的11%，现代医学认为本病病因复杂，至今尚未完全阐明，目前大多数抗抑郁药都存在抗抑郁谱窄、耐药性、副作用大、药价昂贵等不尽人意的弊端，开发研制高效低毒的抗抑郁新药已成为近年来研究的重点和热点。在抑郁症发病机制的研究中和抗抑郁新药的研发中，动物模型显得尤为重要。从上述抑郁症动物模型的分析可见，各种模型发生的病理生理机制各异，但都只表现抑郁症某一方面的症状，这些模型单独使用尚有难以克服的假阳性反应，而且因动物的品系、数量、实验环境和条件等因素不同，实验结果差异很大，因此，近年来，越来越多的学者倾向于以多种模型的结合来提高实验结果的可信性［52］。其次，在抑郁症动物模型评价中，找到能准确反映抑郁症患者疾病发展的生物标志物也尤为重要，然而，此领域目前尚处于起步阶段，需进一步加强研究力度。随着新型抗抑郁药物的临床需求日益严峻，创新抗抑郁药的研制仍未有革命性的突破，不断完善动物模型和疾病评价指标将会对探索人类精神障碍疾病病理生理机制和治疗提供帮助。

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