中药对肿瘤多细胞免疫治疗的作用

魏玉林，王淑美*，颜维仁(1.重庆医科大学 中医药学院，重庆 400016；2.重庆医科大学 中医药研究室，重庆 400016；.重庆医科大学附二院 肿瘤科，重庆 400010)



中药对肿瘤多细胞免疫治疗的作用

魏玉林1，2，王淑美1，2*，颜维仁3
(1.重庆医科大学 中医药学院，重庆 400016；2.重庆医科大学 中医药研究室，重庆 400016；3.重庆医科大学附二院 肿瘤科，重庆 400010)

目的：综述中药对多种抗肿瘤免疫细胞的促进作用及机制，为中药联合多细胞免疫疗法临床运用提供理论参考。方法：从中国知网、维普、万方数据库及PubMed中查阅关于中药抗肿瘤的相关文献资料，进行分析、综述。结果：中药对DC细胞、NK细胞、巨噬细胞、γδT细胞、CD3AK细胞等抗肿瘤免疫细胞都具有明显促进作用。结论：中药对肿瘤多细胞免疫疗法具有一定增强作用，二者联合治疗肿瘤具有协同效应，对其作用机制的进一步研究具有重要意义。

中药；多细胞免疫疗法；肿瘤；综述

近年来肿瘤发病率大幅上升，恶性肿瘤已成为全球较大的公共卫生问题之一,极大地危害着人类健康,并将成为新世纪人类的第一杀手。手术、化疗、放疗治疗肿瘤的同时，亦在一定程度上降低了患者自身的免疫力。随着生物医学技术的不断发展，多细胞免疫疗法逐渐进入人们的视野，它包含DC、CIK、NK等多种免疫细胞，能够高效地杀伤肿瘤细胞，改善机体免疫功能。中医药作为我国传统医学的重要组成部分，在抗肿瘤方面有其独到优势，配合西医治疗肿瘤可减毒增效。本研究综述了中药对DC、CIK、NK等抗癌细胞的影响，探讨中药对多细胞免疫疗法的作用，以期为临床开展中药联合多细胞免疫疗法治疗肿瘤提供思路和参考。

1 中药对DC细胞的影响

DC细胞又名树突状细胞，是已知体内功能最强、唯一能活化静息T细胞的专职抗原递呈细胞，是启动、调控和维持免疫应答的中心环节。体外活化培养大量负载肿瘤抗原的DC细胞，达到一定数量后回输到患者体内，即可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。林琳等[1]研究发现，黄芪甲苷、β-榄香烯(从中药莪术中提取而来)及其联合应用可显著增强DC细胞表面MHC分子和免疫共刺激因子的表达，并能促进IL-12、IL-6等细胞因子的分泌，增强其抗原递呈功能，提高DC细胞免疫监视的能力，更好地识别肿瘤细胞。CHEN ZHUO等[2]研究证实“羧甲基茯苓多糖”可增强DC细胞的免疫应答能力，并且可改善机体患肿瘤时对DC细胞的抑制作用。宋洋等[3]研究发现，人参皂苷Rg3联合细胞因子可对正常人单核细胞体外诱导形成形态、表型及功能都符合DC特征的细胞，可使单核细胞诱导DC产率增加，并增强其抗原递呈能力，从而提高机体特异性免疫功能。

2 中药对NK细胞的影响

NK细胞作为人体防御体系的第一道屏障，是人体内抗肿瘤活性最强的细胞。肿瘤细胞可被其直接识别并杀死，体外大量增殖培养后回输入患者体内，可发挥强有力的抗肿瘤作用。崔澂等[4]研究发现，川芎嗪可通过对转化生长因子β1 (TGF-β1)和IL-10的抑制作用逆转它们对NK细胞的抑制。王英等[5]实验发现,人参皂苷Rg3可提高NK细胞与肿瘤细胞的结合率，从而增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，起到较强的抗肿瘤作用。CAO ZHIYUN等[6]研究发现，扶正抑瘤颗粒(由黄芪、女贞子、灵芝、山药组成的中药复方制剂)可显著提高NK细胞数量、促进TNF-α、IL-2等细胞因子的分泌，从而调节机体免疫功能，有效地杀伤肿瘤细胞。屈新辉等[7]选用CD49作为观察NK细胞的主要功能指标，发现由西洋参、黄芪、枸杞、当归等多味中药组成的复方可显著提高CD49的含量，提示复方中药能够有效增加NK细胞数量。

3 中药对巨噬细胞的影响

单核-巨噬细胞是机体抗感染免疫的主要效应细胞，它能够摄取、处理抗原并递呈给T细胞识别，促使T细胞活化，介导特异性免疫应答；待其活化后，可合成分泌IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等多种细胞因子参与免疫调节，从而发挥抗肿瘤作用。中药可增强巨噬细胞的吞噬功能。高翔[8]实验结果显示，低浓度(10mg·kg-1)、中浓度(20mg·kg-1)、高浓度(40mg·kg-1)枸杞多糖组均能显著提高巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数，且与正常对照组比较差异显著，表明枸杞多糖可通过提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力，增强机体免疫功能，有效发挥抗肿瘤作用。韩洁等[9]开展对电离辐射小鼠的免疫功能实验，结果同模型组对比，黄芪、枸杞、当归、香菇和蒲公英等5味中药多糖与巨噬细胞共同孵育，将明显提高巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8中一个或多个细胞因子的功能，且具有浓度差异性。郭慧君等[10]研究发现，六味地黄丸和二冬膏对诱发性肺肿瘤小鼠的脾脏有明显增重作用，还可显著增强其腹腔巨噬细胞的吞噬功能。

4 中药对CD3AK细胞的影响

CD3AK细胞是以CD3+、CD4+、CD8+细胞为主的异质性细胞群，它具有极强的扩增能力及细胞毒活性，体内、体外抗癌效果都很显著，并且具有体外存活时间长的优点，成为多细胞免疫治疗的重要组成部分。黄建明等[11]研究发现，由灵芝、黄芪、党参为主组成的灵芝合剂与CD3AK细胞合用治疗肺癌，可使患者复发时间间隔、中位生存时间及平均生存时间延长，表明灵芝合剂可增强CD3AK细胞对肺癌的临床疗效。王谦等[12]研究表明，淫羊藿苷(ICA)可下调FasL的表达，上调细胞表面Fas的表达，对诱导的T淋巴细胞凋亡有一定阻断作用，逆转肿瘤细胞的免疫逃逸，显著增强HepG2.2.15细胞对CD3AK细胞杀伤的敏感性。黄宏思等[13]实验发现，黄芪水煎剂及黄芪多糖(APS)在CD3AK细胞杀伤靶细胞过程中对CD3AK细胞毒性有显著增强作用，并观察到APS在合适的浓度下(0.01g·L-1)具有较大增强效果。

5 中药对γδT细胞的影响

γδT细胞是介于固有免疫与适应性免疫之间的一种特殊类型的免疫细胞，通过与肿瘤细胞直接接触，释放其细胞内溶酶体内含物直接杀伤肿瘤细胞，并与机体内其他免疫细胞共同构成机体防御恶变的第一道屏障，在抗肿瘤免疫监视及免疫效应中发挥着重要作用。张继跃等[14]实验研究发现，质量浓度为0.000 2～0.4μg·mL-1的紫草素诱导人γδT细胞72h后，紫草素在0.000 2～0.012 5μg·mL-1时可促进γδT细胞生长，并增加γδT细胞表面颗粒酶B、穿孔素、CD107a的表达，表明紫草素在一定质量浓度下能促进γδT细胞的生长,同时可增强它对胃癌细胞株SGC7901的杀伤活性。孙舒玉等[15]实验结果显示，甘草多糖可促进γδT细胞增殖,促进γδT细胞分泌IFN-γ和TNF-α(P<0.01)；另外经甘草多糖作用后,γδT细胞对肿瘤细胞HepG2的杀伤能力显著增强(P<0.05)，表明甘草多糖能够促进人外周血γδT细胞增殖、分泌细胞因子以及杀伤肿瘤细胞，从而增强机体抗肿瘤能力。

6 中药对细胞因子的影响

细胞因子是免疫细胞产生的一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。IL-2、TNF-a、IFN-γ等细胞因子可通过释放颗粒酶、穿孔素直接使肿瘤细胞分裂崩解。中药可促进IL-2、TNF-a、IFN-γ等细胞因子分泌。抗癌免疫细胞中的CIK细胞及NKT细胞主要通过分泌以上细胞因子发挥效能，故能促进IL-2、TNF-a、IFN-γ等细胞因子分泌的中药对多细胞免疫疗法同样具有增强作用。LU SHENG等[16]报道，冬虫夏草菌丝体胞外多糖(EPS)能明显提高小鼠胸腺、脾脏细胞的TNF-α和IFN-γ基因表达和蛋白水平，可见EPS能够通过促进免疫细胞分泌细胞因子TNF-α和IFN-γ来调节机体免疫功能。罗庆东等[17]研究发现，鳖甲煎丸一方面可显著增加荷瘤小鼠外周血中CD4+T淋巴细胞，显著降低CD8+T淋巴细胞亚群的比例，使CD4+T/CD8 +T明显升高(P<0.01)；同时，鳖甲煎丸还可提高肝癌荷瘤小鼠血清IFN-γ、IL-2的水平(P<0.01)，发挥较强的抗肿瘤作用。

7 中药联合多细胞免疫疗法抗癌的中医理论基础

中医药作为我国传统医药，在肿瘤的防治中发挥着巨大作用。《灵枢·百病始生》曰：“不得虚，邪不能独伤人。”《素问遗篇·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干。”揭示了疾病的发生根源在于人体正气不足，若机体正气充足，即使邪气入体，机体亦能通过自我调节，维持阴阳平衡，保持健康。依据中医致病理论，肿瘤的发生即是人体自身免疫力(即正气)下降，毒邪趁虚侵入而发。因此我们可通过提高机体免疫力，改善机体内环境，维持机体各因素平衡，从而治疗肿瘤。目前很多专家学者对中药治疗肿瘤的作用机制进行了研究，证实中药确实可以通过改善机体免疫功能发挥抗癌作用。新近研究的多细胞免疫疗法即遵循了提高机体自身免疫力以治疗肿瘤的原则，不仅安全，且毒副作用低。既然中药治疗与多细胞免疫疗法抗癌理念一致，故二者联合运用可行性较高。

8 存在的问题与展望

综上，从中药对抗癌免疫细胞多各种作用可以看出，中药联合多细胞免疫疗法治疗肿瘤可行性极高，并且有着广阔的发展前景。但目前尚存在一些问题：第一，中药的药效受到剂量、浓度、剂型等诸多因素影响；第二，中药联合多细胞免疫疗法的时机尚需深入探讨；第三，目前尚缺少中药对CD3AK、TIL、γδT等抗癌细胞作用机制的研究，而这些细胞在杀伤肿瘤细胞中有其独特优势；第四，目前尚无大样本的中药联合多细胞免疫疗法治疗肿瘤的实验及临床研究。

免疫治疗是当前肿瘤治疗的热点，也是目前已知的彻底根治肿瘤的一种有效方法，未来必将在肿瘤防治中发挥重要作用[18]。中药可通过对DC、NK、CD3AK等抗肿瘤细胞的促进作用发挥效能，增强多细胞免疫疗法抗肿瘤的疗效。因此，对中药联合多细胞免疫疗法进行大量的实验与临床研究，进一步探讨其作用机制及提高临床疗效，我国肿瘤多细胞免疫治疗必将取得新的突破。

[1] 林琳，沈洪，周晓波，等.黄芪甲苷、β-榄香烯对小鼠树突状细胞免疫功能的影响 [J]．东南大学学报:医学版，2011，30(2):294-297.

[2] CHEN ZHUO,YU BIN,WU XIANLIN，et a1.Carboxymethylpachymaran enhances immunologic function of dendritic cells cultured in two kinds of hepatoma carcinoma cell line’s supernatant via nuclear factor κ B/Rel Pathway[J]．Chin J Integr Med，2012，18(30):203-208．

[3] 宋洋，方美云，姜凤，等．人参皂苷Rg3促树突状细胞诱导作用的实验研究[J]．中华临床医师杂志:电子版，2012，6(8):2120-2123．

[4] 崔澂，王润田， 胡建军，等.抗肿瘤中药制剂逆转结直肠癌NK细胞免疫抑制的靶分子探讨[J]．江苏医药，2011，37(5)：509-512.

[5] 王英，楼建国.人参皂苷Rg3对NK细胞与K562细胞的结合率及毒性作用影响的实验研究[J].中药材，2011，34(8):1270-1273.

[6] CAO ZHIYUN,CHEN XUZHENG,LIAO LIANMING，et al.Fuzheng Yiliu Granule inhibits the growth of hepatocellular cancer by regulating immune function and inducing apoptosis in vivo and in vitro[J].Chin J Integr Med，2011，17(9):691-697．

[7] 屈新辉,刘春发,胡建新,等.复方中药对免疫抑制小鼠免疫促进作用的研究[J].中国医药导报，2014，11(4):4-8.

[8] 高翔.枸杞多糖对小鼠巨噬细胞免疫功能的影响研究[J]．中国现代药物应用，2013，7(12):237-238.

[9] 韩洁，岳文鹏，何光志，等．八种中药多糖对小鼠巨噬细胞释放细胞因子的影响[J]．现代免疫学，2011，31(6):495-498．

[10] 郭慧君 ，朱金华，刘春花，等.不同滋阴中药对小鼠诱发性肺肿瘤发生及抗肿瘤免疫功能的影响[J].中国实验方剂学杂志，2012，18(13):226-229.

[11] 黄建明，钟献年，李国标，等.灵芝合剂及CD3AK细胞对肺癌的临床疗效[J]．现代中西医结合杂志，2001，10(8):704-705.

[12] 王谦，张玲，毛海婷，等.中药淫羊藿苷抑制肝癌HepG2.2.15细胞增殖和免疫逃逸作用研究[J]．中国免疫学杂志，2007，23(10):908-911.

[13] 黄宏思，黄卫彤，韦英群.黄芪水煎剂和黄芪多糖对CD 3AK细胞毒性的增强作用[J]．广西医科大学学报，2001，18(5):630-631.

[14] 张继跃，陈复兴，刘军权，等.紫草素对人γδT细胞杀伤胃癌SGC7901细胞的影响[J].免疫学杂志，2013，29(10):850-853.

[15] 孙舒玉,何小鹃,柴旺,等.甘草多糖对人外周血γδT细胞的免疫调节作用[J].中国实验方剂学杂志，2013，19(6):242-245.

[16] LU SHENG,JIAPING CHEN,JING LI，et al.An exopolysaccharide from cultivated cordycepssinensis and its effects on cytokine expressions of immunocytes[J].Appl Biochem Biotechnol，2011，163(5):669-678.

[17] 罗庆东,王月飞,赵红晔,等.鳖甲煎丸对肝癌荷瘤小鼠细胞免疫功能的干预作用[J].中医药学报，2012(3):21-23.

[18] 李丹莉，李文雁.肿瘤免疫治疗开启新的医疗技术 [J].中国医药技术经济与管理，2014(1):52-56.

(责任编辑：宋勇刚)

Effect of Traditional Chinese Medicine on Tumor Multicellular Immunotherapy

Wei Yulin1,2,Wang Shumei1,2*,Yan Weiren3
(1.Traditional Chinese Medicine College, Chongqing Medical University, Chongqing 400016,China;2.The Lab of Traditional Chinese Medicine Sciences, Chongqing Medical University ,Chongqing
400016,China;3. Medical Oncology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing
Medical University , Chongqing 400010,China)

Objective:To review the promoting effect of traditional Chinese medicine on anti-tumor immune cells and the mechanisms.To provide a theoretical reference for the clinical application of traditional Chinese medicine combined with multicellular immune therapy.Methods:This study collects the related literature at home and abroad of traditional Chinese medicine on tumor from Chinese HowNet,VIP,Wanfang Database and PubMed.Then analysis and review the collected literature.Results:Traditional Chinese medicine has obvious promoting effect on the anti-tumor immune cells, and the anti-tumor immune cells which are involved in this study are DC cells, NK cells, macrophages, γδT cells,CD3AK cells.Conclusion:The results show that traditional Chinese medicine has certain strengthening effect on multicelular immune therapy in the treatment of tumor,traditional Chinese medicine combined with tumor multicellular immune therapy has synergistic effect.the further study of its mechanism has great significance to the treatment of tumor.

Traditional Chinese Medicine;Multicellular Immunotherapy;Tumor;Review

2015-01-06

重庆市卫生局课题(渝中医[2012]41号)；重庆市科委课题(渝科发计字[2013]22号)

魏玉林(1990-)，女，重庆医科大学硕士研究生,研究方向为中西医结合临床。

王淑美(1969-)，女，博士，重庆医科大学副教授，硕士生导师，研究方向为中西医结合临床。E-mail：Winna 968@sina.com

R273

A

1673-2197(2015)11-0047-03

10.11954/ytctyy.201511019