C反应蛋白与高血压的关联性研究进展

何平 综述 任洁 审校

(山西医科大学附属山西大医院心内科，山西 太原030000)



C反应蛋白与高血压的关联性研究进展

何平 综述 任洁 审校

(山西医科大学附属山西大医院心内科，山西 太原030000)

大量研究表明高血压是一种炎症性疾病。C反应蛋白作为与炎症有关的急性期蛋白，在炎症与高血压的关联中是被研究最多的。研究表明，C反应蛋白不仅独立相关于高血压，而且与高血压靶器官损害密切相关，支持C反应蛋白是高血压的独立预测因子。也有研究显示，尽管C反应蛋白与高血压相关，但并不能判断其因果关系。现将C反应蛋白与高血压的研究现况进行综述。

C反应蛋白；高血压；研究进展。

原发性高血压的病因为多因素，包括遗传、饮食、肥胖和应激等，其发病机制尚未阐明,目前公认的主要有肾素-血管紧张素系统学说、交感神经活性亢进学说、肾脏潴留过多钠盐学说以及遗传学说等。近年研究发现炎症因素在高血压的发生、发展及转归中也扮演着极其重要的角色。C反应蛋白(CRP)作为与炎症有关的急性期蛋白，由于其在血浆中半衰期相对较长，因此在所有血浆炎性标志物中，对CRP的研究是最深入的。已有不少研究发现CRP与高血压存在正相关性[1-6]，也有研究显示CRP与高血压无相关性[7-8]或仅在男性当中存在正相关性[9]。

1 CRP的概述

CRP为一种系统性炎症标志物，因其和肺炎链球菌荚膜C多糖起沉淀而得名。它是一种非糖基化蛋白，由五个相同的单体以非共价键结合，由炎性淋巴因子白介素(IL)-6、IL-1、肿瘤坏死因子刺激肝脏上皮细胞合成，也可在粥样病变组织、肾脏、肺组织中合成，外周血淋巴细胞亦能少量合成。正常人血清中含量极微，在炎症反应的急性期、急性心肌梗死、风湿热、恶性肿瘤血清中，CRP含量可急剧升高，可作为炎症损伤的一种重要标志物。近年来，CRP与心血管疾病、高血压的关系越来越受到人们的重视。

2 CRP与高血压的相关性

2001年Bautista等[1]随机抽查300例年龄>30岁的哥伦比亚石油公司的工人，测定人群血清CRP的水平、血压、心血管风险因子等，应用回归分析评估CRP与高血压发生的效应，结果表明CRP升高与高血压的发生相关，首次明确提出CRP浓度是原发性高血压的独立危险因子，但是由于他们的研究人群样本量相对较少、平均年龄偏大且高血压发病率46%，严重高于当时高血压患病率，因此该结论受到众多质疑。随后，学者们对CRP与高血压的关联性进行了大量横断面及前瞻性研究，均证实CRP独立相关于高血压，CRP是高血压的预测因子之一。Schillaci等[2]对门诊高血压患者行横断面观察研究，发现高血压患者的CRP水平明显高于正常对照组，多重回归分析亦显示CRP与收缩压及脉压有显著统计学意义的相关性。但是受限于横断面研究性质，无法判断其因果关系。

Sesso等[3]在女性健康研究项目中对20 525例正常血压的女性进行跟踪随访平均7～8年后，观察到共有5 365例发生高血压，且其基线CRP水平明显高于非高血压者，即使调整多个危险因素后，基线CRP浓度仍与高血压事件独立相关，因此提出CRP是高血压的预测因子。同样，在弗雷明汉研究中，平均随访3年后，升高的CRP浓度与高血压事件独立相关[4]。上述研究人群均来自欧美国家。在亚洲，类似研究也取得颇为显著的成果。李艳秀等[5]对424例受试者进行研究发现，血清CRP与高血压独立相关，且在高血压众多危险因子中CRP敏感性和特异性最高。最近，中国台湾学者在CVDFACTS研究[6]时发现，在调整年龄、性别、高血压家族史等传统危险因素后，CRP仍独立相关于高血压，提示CRP是高血压独立的危险因素。上述研究均支持CRP是高血压的病因之一，但最近的一些研究，通过孟德尔遗传随机的方法，否定了CRP与高血压的因果关系[7-8]。例如，Davey等[7]研究发现，虽然收缩压(SBP)与脉压(PP)随CRP浓度的增高而增高，但影响CRP浓度的CRP基因多态性1059G/C对血压并没有影响；类似的，Kong等[8]在2 000例汉族人群中发现虽然SBP、舒张压(DBP)、高血压发病率随CRP浓度的增高而增高，但是影响CRP浓度的8个CRP单核多态性 (SNPs) 基因对血压、高血压发病率并没有影响。因此，对于CRP与血压之间的因果关系仍有待进一步研究。

尽管这些研究成果较为显著，但是也有学者提出不同的观点。Sung等[9]在2 045例年龄>40岁的中国台湾人群中发现，虽然CRP、脂联素、瘦素与收缩压显著相关(脂联素与收缩压呈负相关，CRP、瘦素与收缩压呈正相关)，但是经调整年龄、性别、身体质量指数等协变量后，瘦素、CRP不再独立相关于血压。同样，Eswar[10]在研究无代谢综合征人群中炎症因子、高尿酸血症及高血压患病率三者之间的关联性时发现，高血压患病率与高尿酸血症密切相关，而与CRP水平无关，但他并不能完全排除潜在的混杂因素，如服用降压降脂药物；且其研究对象只有38%完全符合非代谢综合征。Sorensen等[11]对265例健康的西伯利亚Yakut人进行横断面调查研究发现，男性CRP与收缩压独立相关，而女性CRP与收缩压无关。但是男性高血压发病率为50%，明显高于女性(36%)。

3 CRP与血压升高的机制

CRP参与高血压的患病可能有以下几种机制：(1)血清高浓度的CRP参与局部和全身炎性反应损伤血管内皮细胞，使血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱而引起血管阻力增加[12]； (2)CRP损伤血管内皮细胞，使内皮细胞释放一氧化氮(NO)及前列腺素减少，舒张血管、抗血栓、抗动脉粥样硬化的特性丧失，这些改变在高血压的病理过程中起重要作用；(3)低水平的NO可诱导炎性细胞大量分泌CRP，进一步抑制内皮细胞产生NO，上调血管紧张素Ⅰ型受体的表达，影响肾素、血管紧张素水平，进一步促进高血压病的发展；(4)促进血管内皮细胞增生、迁移和动脉内膜增厚，促进动脉粥样硬化的形成发展，导致血管重构阻力增加[13]，使血压增高；激活内皮细胞、巨噬细胞和多形核白细胞释放内皮素1及内皮素1样免疫激活物，使血管收缩[14]；(6)促进巨噬细胞表达细胞因子和组织因子对低密度脂蛋白胆固醇的摄取[15]，损害血管壁，使血管弹性降低；(7)在炎症存在时，白细胞的氧化应激增强，超氧阴离子释放增多，超氧阴离子可以消耗NO，钝化其血管舒张功能[16]。近年来，瑞典学者[17]在小鼠CRP转基因模型上的研究证明，CRP通过血管紧张素Ⅱ2型受体(AT2R)引起NO敏感性下降，使血压上升，引发高血压。

4 CRP与高血压靶器官损害

4.1 血管重构

长期的血流动力学、血液流变学及血管内皮功能失调导致高血压患者小动脉发生功能和结构的变化(血管重构)。血管重构的机制包括生长、凋亡、炎症和纤维化。炎症在血管重构中的重要作用已逐渐被认识[18]。大量研究表明CRP参与高血压血管疾病的发生及发展。Hashimoto等[19]对124例门诊高血压患者使用颈动脉超声图评价动脉粥样硬化的发展情况时发现，平均随访(35±10)个月后，基线CRP独立相关于颈动脉粥样硬化进展，即使在调整年龄、性别、脉压、总胆固醇和药物使用等混杂因素后。更重要的是，CRP与粥样硬化进展的关联等价于甚至强于脉压或收缩压对粥样硬化进展的影响。Amer等[20]最近的一项研究证实了老年高血压人群CRP水平与颈动脉粥样硬化程度的关联。此外，CRP与高血压患者动脉硬化也明显相关。Gomez-Marcos等[21]对258例无高血压家族史、糖尿病史的高血压患者进行研究发现，无论男女，其CRP水平与脉搏波传导速度均独立相关，且在男性患者中CRP浓度与颈动脉内-中膜厚度正相关，提示CRP与动脉硬化正相关。

4.2 左室重构

左室肥厚和心肌纤维化是高血压左室重构的两种主要表现。高血压病所致的左室肥厚分向心型和离心型两种。前者即室壁增厚，心室腔不扩大；后者即心室腔扩大，室壁与室腔比例不增加。一般认为外周阻力明显增高，而心排血量相对低且心功能代偿时，易呈向心型肥厚；而心排血量相对高的患者，易呈离心型肥厚。纤维化主要表现为心肌间质中胶原沉积增多、各型比例失调(Ⅰ/Ⅲ型比例增加)和排列紊乱，心肌间质胶原合成和降解比例失调等多个方面的改变。Conen等[22]在高血压人群中研究发现，CRP、脑钠肽(BNP)与左室肥厚密切相关，甚至可取代超声心动图对左室肥厚的诊断作用。在这项研究中，总共入选了320例高血压患者，对每一名研究对象均行超声心动图检查判断其是否存在左室肥厚，同时测量其CRP、BNP水平，比较左室肥厚者与非左室肥厚者的CRP、BNP。结果显示，左室肥厚者CRP、BNP水平显著高于非左心室肥厚者。Iwashima等[23]在日本大阪高血压人群中研究发现，无论男女，左心室质量指数随着CRP水平的升高而逐渐增加，提示CRP与左室肥厚独立相关,这也得到其他研究的证实[24-26]。Zhang等[27]通过动物实验研究表明，CRP通过使Ⅰ型AngⅡ受体上调、转化生长因子-β/Smad和核因子-κB信号途径的激活来促使心肌纤维化，直接诱导心肌纤维化和炎症反应而促使心室重构。

在心肌纤维化的调节机制中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的AngⅡ对于心肌纤维化起到了核心作用。AngⅡ通过结合AT1受体，以酪氨酸激酶途径激活细胞外信号调节激酶(ERK)，使成纤维细胞增殖，上调胶原蛋白基因、纤维蛋白基因和整合素基因的表达，进而引起心肌纤维化。

4.3 肾脏损害

大量研究显示CRP与高血压性肾损害相关。Tsioufis等[28]通过对110例新发高血压人群研究发现，CRP与尿微量白蛋白呈正相关，提示CRP与高血压性肾脏疾病相关。Perticone等[29]研究表明高血压人群CRP水平与肾小球滤过率、乙酰胆碱(Ach)血管舒张反应反向相关，提示CRP可能通过损伤血管内皮功能导致肾脏功能不全，Zoccali等[30]研究进一步指出，炎症不仅对高血压患者肾功能造成损伤，而且能增加高血压的心血管疾病风险。最近，Xu等[31]为了探索中国高血压患者中不同炎症标志物与慢性肾脏病的相关性，按照特定条件从瑞金医院选取387例高血压患者，检测其肾小球滤过率、CRP、基质金属蛋白酶-2/9(MMP-2/9)和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)，结果显示MMP-9/TIMP-1、CRP不仅与肾小球滤过率呈反向相关，而且与尿微量白蛋白呈明显正相关，提示炎症因子促进高血压性肾脏损害。其机制可能是炎性因子通过相互促进，产生大量炎性因子，例如细胞间黏附分子、P-选择素、E-选择素等炎性介质，引起单核细胞滚动、黏附、渗出血管壁，集聚在炎症病灶，炎性介质单核巨噬细胞集落刺激因子促进其增生活化，吞噬脂质变成泡沫细胞，形成脂质条纹，进而形成粥样斑块，引起肾脏血管狭窄，使肾小球、肾小管缺血，导致肾脏功能损害。

5 临床干预

既然CRP与高血压密切相关，那么抑制炎症是否能用于治疗高血压、干预高血压的进展及减少高血压靶器官损害等是临床医师更为关注的焦点。传统药物如阿司匹林，除了抗血小板活性外还具有抗炎的作用。目前研究显示羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)除了降低胆固醇作用外，尚具有抗炎、改善内皮功能和抑制平滑肌细胞增生的作用。实际上，使用他汀药物降低CRP是治疗成功的重要指标，有着预后效应，类似于降低密度脂蛋白胆固醇浓度的效果[32]。同样，降压药物也能影响CRP水平。血管紧张素Ⅱ具有促炎属性，在随机对照试验中，高血压人群中其受体阻滞剂能够独立于对血压的影响，降低CRP浓度。MESA、GENOA[33-34]显示，在接受单一药物治疗的高血压人群中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂使用与低CRP有关(较使用利尿剂)。MESA[33]研究显示，在所有患者和使用单一药物治疗的人群中，使用β受体阻滞剂同样与低CRP有关。这也有助于解释最近完成的HOPE和LTFE等临床试验的阳性结果。上述试验拓展了高血压的治疗及降低高血压患者的心血管事件危险的思路，展现了干预炎症过程对高血压带来更好的益处。

6 小结

尽管目前关于CRP与高血压的研究较多，但由于入选人群与研究方案的差异，难于直接比较研究结果，结果尚未完全统一，关于CRP与高血压患病是否相关及其因果关系仍存在争议，仍需进一步深入研究。总之，更好地理解高血压的炎症机理有助于减少高血压的发病率和心血管疾病病死率，延缓高血压患者的靶器官损害。

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Research Progress of C-Reactive Protein and Hypertension

HE Ping,REN Jie

(Department of Cardiology,The Affiliated Big Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030000,Shanxi,China)

There is a growing body of evidence that hypertension is an inflammatory disease. As an acute phase protein which is associated with inflammation,C-reactive protein is one of the most studied in the relationship of inflammation and hypertension. It has been shown that C-reactive protein is not only related to hypertension but also to end-organ damage in hypertension,which supports the view that C-reactive protein is a predictor for hypertension. But other evidence suggests that this viewpoint required further research although C-reactive protein is related to hypertension. So in this review the research progress is summarized.

C-reactive protein;hypertension;research progress

何平(1987—)，硕士，主要从事高血压研究。 Email:hepink523@163.com

任洁，副主任医师，博士，主要从事血脂代谢和高血压病研究。Email:renjie1011@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.018

2015-03-05