多发性硬化疾病修正治疗药物作用机制的研究进展

龙 婷 综述，李作孝 审校

多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一种慢性、复发性、免疫失衡性疾病，其确切的发病机制不明。一些观点认为，外周血中髓鞘特异性的T 细胞激活，借助黏附分子透过血脑屏障进入中枢神经系统（CNS），在抗原提呈细胞（APC）的作用下，再次激活并分泌Th1 型细胞因子（干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α），同时与外周血B 细胞分泌的自身抗体共同参与中枢神经系统脱髓鞘病变。近年来发现，Th17 细胞在MS的发生发展中也起到关键作用。MS缓解期的治疗旨在延缓疾病进展，促进神经组织的修复，延长缓解期时间，防止或减少功能残疾，称为疾病修正治疗（disease-modifying therapy，DMTs）［1］。目前经FDA 批准的DMTs 分别为4 种β-干扰素制剂（Avonex、Betaseron、Extaria、Rebif）、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、米托蒽醌、那他珠单抗、特立氟胺、富马酸二甲酯。本文对上述几种药物的作用机制进行综述。

1 一线使用药物（β-干扰素、醋酸格拉替雷）

1.1 β-干扰素 IFN-β作为一种免疫调节剂，可对免疫反应的多个环节进行调控：（1）IFN-β可以减少外周血树突状细胞的数量，并改变Toll受体（TLR）的表达［2］，或降低MHC-Ⅱ类分子表达，影响树突状细胞的抗原提呈功能；同时也可改变CNS内APCs（单核细胞、小胶质细胞）的功能，减少其将髓鞘特异性抗原提呈给T 细胞，避免激活T 细胞而产生免疫应答。（2）T 细胞是IFN-β主要的作用位点［3］。IFN-β可促使Th1 细胞向Th2 细胞转换；增加调节性T 细胞的数量，包括CD4+、CD25+、FOXP3+调节性T细胞及CD8+调节性T细胞；抑制Th17细胞的分化；诱导Th17细胞凋亡，从而对免疫反应起到负性调控作用。同时可以减少促炎因子的产生，如肿瘤坏死因子、IL-17，增加抗炎因子的产生，如IL-10、IL-4、IL-5 等。另外INF-β可降低对血脑屏障具有破坏作用的基质金属蛋白内切酶（MMP）的活性［4］，保护血脑屏障的完整性，从而阻止T 细胞进入CNS。（3）IFN-β对B 细胞的作用，一方面降低B细胞MHC-Ⅱ类分子表达，减弱其抗原提呈作用；另一方面增加抗炎因子IL-10、TGF-β的分泌。（4）体外试验发现，IFN-β还可干扰CD4+T 细胞氧化磷酸化基因的表达及线粒体的功能［5］，从而减少细胞内ATP的产生，干扰细胞的能量代谢。

1.2 醋酸格拉替雷（glatiramer acetate，GA）GA 是由谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸等氨基酸残基组成的多聚混合物，其可对机体固有免疫和适应性免疫的多个环节进行调节［6］：（1）GA 可与其他抗原肽竞争性结合APCs 表面的MHCⅡ类分子，从而改变APCs 细胞功能，抑制T 细胞活化。GA 对多种APCs 均有调节作用，如树突状细胞、单核细胞。（2）适应性调节性T 细胞（iTreg）主要分泌IL-10、TGF-β，这两种细胞因子皆以发挥免疫抑制作用见长。GA 可以提升T 细胞Foxp3 基因的表达活性,增加iTreg 含量。（3）GA 可诱导Th1细胞向Th2细胞转变，改变Th1/Th2细胞之间的平衡。同时经GA 治疗的患者在外周血中可产生GA 特异性T 细胞，该细胞可穿过血脑屏障，进入CNS，分泌抗炎因子。（4）GA在重塑B细胞的功能、调节抗体和细胞因子的分泌方面发挥了独特的作用。经GA 治疗的患者体内产生特异性的IgG1，而IgG2含量较低，这也验证了，Th1 向Th2 细胞的转化。Sara 等［7］研究发现，经GA治疗的患者，外周血B细胞产生的IL-10 含量增加，而IL-6 含量降低。（5）GA 可诱导产生多种神经营养因子，如脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor,BDNF）［8］、神经营养蛋白-3,4（NT-4、NT-3），胰岛素样生长因子-1,2（TGF-1、TGF-2）。上述这些物质可以起到营养神经细胞和神经胶质细胞，改善突触的可塑性，达到神经保护与促进髓鞘再生的作用。

2 免疫抑制剂（米托蒽醌、那他珠单抗）

2.1 米托蒽醌（Mitoxantrone，MA）MA 是一种蒽环类的抗肿瘤药物,常用于乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤的治疗，2000 年被FDA 批准用于继发-进展型MS（SPMS）、进展-复发型MS（PRMS）、恶化的复发-缓解型MS的治疗。MA可与细胞的DNA发生交叉连接，导致DNA 链断裂，同时也可抑制DNA 拓扑异构酶-Ⅱ（TOPO-Ⅱ），抑制DNA 的损伤修复，干扰DNA的结构和功能。TOPO-Ⅱ在DNA 复制、转录、修复，形成正确的染色体结构等方面中发挥重要作用。基于其对细胞的这种非特异抑制作用，在MS 患者中，可用于抑制T、B 细胞和巨噬细胞的增殖。同时MA也具有免疫抑制作用，通过增加Treg 的数量［9］，调节外周血T 淋巴细胞和可溶性炎症细胞因子（如IL-2、INF-γ、TNF-α）的水平，从而到达抑制炎症反应和髓鞘损伤的作用。

2.2 那他珠单抗（natalizumab，NA）NA 在2004 年11 月经FDA 批准用于MS 的治疗，是针对整合素α4亚单位的单克隆抗体，是一种选择性的黏附分子抑制剂。MS 的发病环节中，攻击髓鞘抗原成分的自身免疫细胞经活化后高表达整合素α4β1（VLA-4），而血管内皮细胞高表达VLA-4的受体即VCAM-1,继而两者结合，T细胞进入CNS,引发一系列炎症反应。NA 与整合素α4 结合，阻断了致病性淋巴细胞与血管内皮细胞粘连，阻止其进入CNS［10］。同时，NA 还可以降低CD4+/CD8+T 细胞的比例，增加外周血NK 细胞数量及CD34+造血干细胞数量［11］等。虽然那他珠单抗作用机制复杂，但最主要的机制还是直接抑制淋巴细胞进入CNS 到达炎症反应部位，防止病灶的形成。然而那他珠单抗能否进入CNS，能否阻止已经发生的炎症反应还不清楚，仍需大量实验明确。

3 口服的DMTs（芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯）

3.1 芬戈莫德（Fingolimod）鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种生物信号分子，与5 种G 蛋白偶联受体亚型（S1PR1-5）结合，具有多种生物活性，如免疫调节、炎症诱导等。芬戈莫德是非选择性的S1PR 拮抗剂，可与淋巴细胞表面S1PR1 结合，改变淋巴细胞的迁移，阻止淋巴细胞从淋巴结中释放，降低外周血中淋巴细胞的数量，同时可防止自身反应性T 淋巴细胞进入CNS。芬戈莫德虽然降低了外周血中淋巴细胞的数量，但却增加了外周淋巴结、肠系膜淋巴结等二级淋巴器官中淋巴细胞的数量，表明其可诱导外周淋巴细胞发生“归巢作用”。而这种“归巢作用”是可逆的，即在停药后外周血淋巴细胞的数量可在短时间内恢复到正常水平，故不具有细胞毒性作用。另外，芬戈莫德可以穿过BBB，与星形胶质细胞、少突胶质细胞等神经细胞的S1PR 结合［12］，从而起到抑制胶质细胞增生及轴突损伤，促进髓鞘再生的作用。

3.2 特立氟胺（Terifunomide）特立氟胺是2012 年经FDA 批用于缓解期的新型口服药物，是抗类风湿关节炎药物来氟米特的一种活性代谢产物。二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶从头合成过程中的一种关键酶。特立氟胺能够竞争性结合DHODH 的辅酶Q10 结合位点，可逆性抑制DHODH 的活性［13］，从而阻断嘧啶核苷酸的合成，致使DNA合成障碍，因此抑制了自身反应性淋巴细胞的增殖。而处于休眠状态的淋巴细胞，如记忆性T细胞则可以通过补救合成途径获取嘧啶核苷酸，故不受特立氟胺的抑制［14］。当嘧啶合成受阻时，与嘧啶合成有关的淋巴细胞的一系列功能也会受到影响，如脂质的活化需要胞苷二磷酸的参与，当嘧啶合成受阻时，B 细胞脂质依赖的IgM 的分泌将会减少。同时特立氟胺还存在一些非DHODH 依赖的作用机制，如抑制酪氨酸激酶，真核细胞转录因子kappa B（NF-κB）活化，降低黏附分子ICAM-1 的表达，降低MMP 的活性，干扰T 细胞与APC、整合素的结合等，这些机制仍在进一步研究中。

3.3 富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，DMF）DMF是2013 年经FDA 批准的另一种新型口服药物，是一种延胡索酸甲酯,早期曾用于银屑病的治疗。DMF治疗MS 的机制目前不明，可能与其激活转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）有关［15］。Nrf2是细胞防御氧化应激反应的重要转录因子，它可与抗氧化反应元件（ARE）结合，上调抗氧化蛋白的合成，增强细胞抗氧化能力。同时DMF 也可增加还原性谷胱甘肽、血红素加氧酶含量，上调细胞氧化还原电位及线粒体膜电位等途径来增加细胞膜稳定性，提高抗氧化的能力［16］。故DMF 具有潜在的细胞，特别是神经细胞的保护作用。在体外试验中发现，DMF 还具有一定的免疫抑制作用，其可促进TH2分泌产生IL-4、IL-5，降低TH1细胞活性，并抑制胞内黏附因子-1（IAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达。

4 展 望

随着第一种DMTs（IFN-β）1963 年批准用于临床以来，DMT 已经过了40 余年的变迁和演变。目前国内尚无国产自主研发的DMTs上市，国家食品药品监督管理局（CFDA）先后批准引进了INF-β1（利比）和INF-β1b（倍泰龙）。但因治疗费用昂贵，在我国使用率低。虽然MS 治疗药物种类较多,但是仍缺乏比较成熟的治疗方案。随着对DMTs 药物作用机制的研究深入，更高效、更专一的治疗药物，将会是MS治疗的新选择。

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