腺纤维瘤型透明细胞癌临床病理观察

黄毓珍 苏海燕 吴文乔 翁剑鸣

363000福建医科大学附属漳州市医院病理科

腺纤维瘤型透明细胞癌临床病理观察

黄毓珍 苏海燕 吴文乔 翁剑鸣

363000福建医科大学附属漳州市医院病理科

目的：探讨由良性透明细胞腺纤维瘤不典型增生、癌变发展而来的透明细胞癌的临床病理特征。方法：运用HE、免疫组化及特殊染色等对2例良性、交界性腺纤维瘤及腺纤维瘤型透明细胞癌并存的卵巢肿瘤行进行观察，并结合文献进行分析。结果：肿瘤呈囊实性、蜂窝状，可见良性的腺纤维瘤区域，部分腺上皮出现不典型性表现为交界性腺纤维瘤，灶性癌变移行为透明细胞癌；免疫组化AE1/AE3、CAM5.2、EMA、PAX8、CA125、P53阳性，ER、PR、WT1阴性；PAS染色透明细胞胞浆及管腔内黏液阳性。结论：卵巢腺纤维瘤型透明细胞癌起源于腺纤维瘤，与子宫内膜异位型透明细胞癌在起源、分子生物学改变及生物学行为存在一定异同，早期病例预后好。

腺纤维瘤；透明细胞癌；卵巢肿瘤；临床病理

卵巢良性及交界性透明细胞肿瘤罕见，特别是在同一肿瘤中看到良性腺纤维瘤不典型增生、癌变成透明细胞癌更少见，通过镜下的良性、交界性、恶性的移行发展及文献复习，探讨腺纤维瘤型透明细胞癌的起源及其临床病理特征，以及其与子宫内膜异位来源的透明细胞癌的异同，以加深对其的认识。

资料与方法

例1，患者，女，72岁，体检发现盆腔包块2个月，无自觉症状。彩超检查于右附件区探及多囊性包块，大小87 mm×76 mm×75 mm，边界清，形态规则，内可见粗细不等的分隔光带回声。CDFI示上述囊性包块未见明显异常血流信号。腹部MRI检查：右侧附件区见范围约82 mm×68 mm×76 mm的多房囊样长T2长T1信号影、DWI上信号增高，囊壁及间隔不规则增厚、增强扫描呈中等程度强化；考虑交界囊腺瘤或囊腺癌的可能。

例2，患者，女，45岁，自行于腹部扪及一包块3个月，无明显自觉症状。彩超发现盆腹腔囊实性包块，内见无回声区、分隔及实性团块，与周围组织分界不清，盆腹腔积液。腹部MRI示盆腹腔内巨大囊实性多房性占位，大小22.7 cm×20.8 cm，考虑黏液性囊腺癌（来源于右卵巢）可能性大。

方法：手术切除一侧卵巢肿瘤标本经10％中性福尔马林溶液固定，常规脱水、石蜡包埋，4 μm厚切片，常规HE染色，SP法免疫组化染色及PAS染色。

结果

肉眼检查：例1，卵巢囊实性包块80 mm×70 mm，包膜完整，囊性呈多房蜂窝状，灰白色，囊液呈黏液性，个别小囊内含棕褐色液体。例2，卵巢囊实性包块直径约25 cm，包膜完整，囊性区多房状，内含少量灰白色黏液。

镜下检查：2个病例镜下均可看到良性腺纤维瘤、交界性透明细胞肿瘤及透明细胞癌的区域，及三者之间的移行过渡。纤维间质中可见腺样、小管状、小囊状结构，良性区域大部分腺体较稀疏，被覆上皮钉突样、透明细胞型或扁平上皮，无异型性，未见核分裂；交界性区域上皮细胞出现异型，小管状、小囊状结构增生密集，但无间质浸润；恶性区域细胞核明显异型，核浆比升高，核大，核仁明显，局灶上皮层次增多，腺样、小管状结构背靠背，共壁，分布杂乱，浸润于纤维间质中，还可见散在的透明细胞浸润于纤维间质中。例1恶性区域小片状分布于良性与交界性病灶间，不占主要比重，大于微浸润范围。在病灶的边缘卵巢间质中还可见少量子宫内膜异位病灶，呈良性改变，未见上皮的非典型增生。而例2恶性成分比重大，成片分布，腔内可见被覆钉突样上皮的乳头状结构，未见子宫内膜异位。

免疫组化及特殊染色：肿瘤细胞AE1/AE3、 CAM5.2、 EMA、 PAX8、CA125、P53阳性，ER、PR、WT1阴性。PAS染色透明细胞胞浆阳性，管腔内黏液阳性。

讨论

卵巢透明细胞肿瘤属Müllerian性质[1]，良性透明细胞肿瘤多为腺纤维瘤，良性透明细胞肿瘤及交界性透明细胞肿瘤都是极罕见的，良性腺纤维瘤的腺上皮可发生不典型性增生而成为交界性透明细胞肿瘤；交界性腺纤维瘤的腺上皮可进一步朝透明细胞癌发展，腺上皮细胞异型性明显，核浆比大、核仁明显，上皮层次增多，可见核分裂，若无间质浸润则呈上皮内癌改变；如果进一步出现间质的浸润，则发展成透明细胞癌。在同一肿瘤中，良性区域、交界性区域及恶性区域可合并存在，特别是从良性肿瘤发展来的交界性、恶性肿瘤，更容易找到良性与交界性，交界性与恶性移行的区域。两个病例镜下均可以很明显看到良性、交界性、恶性移行发展区（图1、图2），这两例透明细胞癌都是从良性、交界性腺纤维瘤发展而来。其中例1恶性成分并不占主要比重，只是散在多小灶恶变（图3），考虑这是一个早期恶变的病例，预后还是比较好的。由于恶性病灶小，所以必须充分取材，确定有肯定的浸润，避免漏诊。这个病例中，在透明细胞肿瘤边缘的卵巢间质中还可以看到少量子宫内膜异位的病灶，上皮呈良性改变，并没有看到子宫内膜异位病灶向透明细胞癌发展的过渡阶段。本例子宫内膜异位发生在病变的哪一阶段尚无定论。在同时存在透明细胞腺纤维瘤与子宫内膜异位病灶的前提下，何种因素会促使其中一种更容易地转变成透明细胞癌，与遗传学改变可能有关。透明细胞癌中发现50％有ARIDIA抑癌基因突变，33％～46％有PIK3CA突变，20％有PTEN基因缺失，还有ZNF217部位扩增及CNKN2A/2B部位缺失，内膜异位病灶及由其发展来的透明细胞癌多可见ARIDIA抑癌基因突变[2～5]，而腺纤维瘤型透明细胞癌可能是另一种基因的改变或多种基因改变。另一病例只看到良性透明细胞肿瘤向交界性、恶性移行发展，没有看到子宫内膜异位的病灶。

免疫组化PAX8染色，这两个病例中良性、交界性、恶性上皮成分均呈阳性表达（图4、5、6），与子宫内膜型透明细胞癌表达一致，PAX8是输卵管上皮分泌细胞的特异性标志物[6]，证明腺纤维瘤型透明细胞癌极可能也是来源于输卵管上皮，与子宫内膜型透明细胞癌同源，只是分化为不同的苗勒管型上皮。研究还发现，输卵管伞端可发生腺纤维瘤样的改变，所以输卵管伞端也可能与肿瘤的发源有关[7]。临床预防性输卵管切除有积极的意义。

图1 良性腺纤维瘤与交界性腺纤维瘤移行处（HE 20×10）

图2交界性腺纤维瘤与透明细胞癌过渡区域（HE 10×10）

图3恶变为透明细胞癌区域（HE 10×10）

图4良性腺纤维瘤区PAX8染色阳性（PAX8 10×10）

图5 交界性腺纤维瘤区PAX8染色阳性（PAX8 10×10）

图6 透明细胞癌PAX8染色阳性（PAX8 10×10）

腺纤维瘤型透明细胞癌与子宫内膜异位相关透明细胞癌除了在分子生物学上存在不同，还有研究表明，两者在生物学行为上也有差异。卵巢子宫内膜异位相关的透明细胞癌5年生存率达到90％，明显优于腺纤维瘤型[8]。但PAX8染色提示两者可能同起源于输卵管上皮，且腺纤维瘤型透明细胞癌也是遵循良性-交界性-恶性这种发生模式，临床生长缓慢，侵袭性低，应该也和子宫内膜型透明细胞癌类似，属于卵巢癌二元论发病模型中Ⅰ型卵巢上皮性癌[9，10]。透明细胞癌几乎均表现为野生型TP53[11]，故P53的阳性表达率与卵巢上皮性癌的分型关系不大。所以早期发现预后好；如果病变较隐蔽，发现时已属晚期，则预后较差。例1患者经随访2年，例2患者随访1年5个月，均无复发与转移。

腺纤维瘤型透明细胞癌由良性腺纤维瘤、交界性腺纤维瘤发展而来，其演变可能与遗传学改变有关，免疫组化染色提示可能来源于输卵管上皮，早期病例预后好。

[1]Selvaggi SM.Tumous of the ovary，maldeveloped gonads，fallopian tube，and broad ligament[J].Arch Pathol Lab Med，2000，124：477.

[2]Wiegand KC，Shah SP，A1-Agha OM，et al.ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas[J].N Engl J Med，2010，363（16）：1532-1543.

[3]Jones S，Wang TL，Shih Ie M，et al.Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma[J].Science，2010，330（6001）：228-231.

[4]Kuo KT，Mao TL，Jones S，et al.Frequent activating mutations of PIK3CA in ovarian clear cellcarcinoma[J].Am J Pathol.2009，174：1597-1601.

[5]Buys SS，Partridge E，Black A，et al.Effect of screening on ovarian cancer mortality：the Prostate，Lung，Colorectal and Ovarian（PLCO）Cancer Screening Randomized Controlled Trial[J].Jama，2011，305：2295-2303.

[6]孙多祥，徐兵，田园，等.卵巢黏液性肿瘤和卵巢透明细胞癌中PAX8、Tubulin和Calretinin的表达[J].临床与实验病理学杂志，2014，30（6）：637-640.

[7]Bossuyt V，Medeiros F，Drapkin R，et al.Adenofibroma of the fimbria：a common entity that is indistinguishable from ovarian adenofibroma[J].IntJ GynecolPathol，2008，27：390-397.

[8]Veras E AA，Ueda S.Cystic and adenofibromatous clear cell carcinomas of the ovary，distinctive tumous that differ in their pathogenesis and behavior：a clinicopathologic analysis of 122 cases[J].AM J Surg Pathol，2006，33：844-853.

[9]Yamamotos S，Tsuda H，Yoshikawa T，et al.Clear cell adenocarcinoma associated with clear cell adenofibromatous components：a subgroup of ovarian clear cell adenocarcinoma with distinct clinicopathologic characteristics[J].Am J Surg Pathol，2007，31（7）：999-1006.

[10]Shih Ie M，Kurman RJ.Ovarian tumorigenesis：a proposed model based on morphological and moleculargenetic analysis[J].Am J Pathol，2004，164：1511-1518.

[11]郑文新，沈丹华，郭东辉.妇产科病理学[M].北京：科学出版社，2013：514-515.

Clinical pathological observation of clear cell carcinoma with adenocarcinoma type

Huang Yuzhen，Su Haiyan，Wu Wenqiao，Weng Jianming
Department of Pathology，Zhangzhou City Hospital affiliated to Fujian Medical University 363000

Objective：To investigate the clinical pathological features of clear cell carcinoma developed by benign clear cell adenofibroma for atypical hyperplasia and canceration.Methods：We observed 2 cases of ovarian tumors with benign，borderline adenofibroma complicated with adenocarcinoma type clear cell carcinoma，and analyzed it combining literature.Results：The tumor was cystic and honeycomb，there was benign adenofibroma area，part of glandular epithelium was not typical as the borderline adenofibroma，it changed into clear cell carcinoma by focal canceration.In immunohistochemistry，AE1/AE3，CAM5.2，EMA，PAX8，CA125，P53 were positive，ER，PR，WT1 were negative.In PAS staining，the cytoplasm of the clear cell and the mucus in the lumen were positive.Conclusion：Ovarian adenocarcinoma type clear cell carcinoma was originated from the adenocarcinoma，it had some similarities and differences in the origin，molecular biology and biological behavior with endometriosis type clear cell carcinoma，the prognosis of early cases was good.

Adenocarcinoma；Clear cell carcinoma；Ovarian tumor；Clinical pathology

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.33.66