依达拉奉氯化钠注射液处方及工艺研究

刘伟芬，李禄辉，陈运来，段小彦

(1.河南省医药学校，河南 开封 475004； 2.河南天方药业有限公司，河南 驻马店 463000)

依达拉奉氯化钠注射液处方及工艺研究

刘伟芬1，李禄辉1，陈运来2，段小彦1

(1.河南省医药学校，河南 开封 475004； 2.河南天方药业有限公司，河南 驻马店 463000)

摘要：目的对依达拉奉氯化钠注射液处方及工艺进行研究。方法根据药物本身性质,通过试验,对依达拉奉氯化钠注射液处方及工艺进行筛选。结果筛选出了符合注射剂质量要求的依达拉奉氯化钠注射液处方及工艺。结论该制剂处方合理、制备工艺可行、初步稳定性良好。

关键词：依达拉奉氯化钠注射液; 处方;工艺

依达拉奉使用时加入适量生理盐水稀释后静脉滴注，能改善急性脑梗死患者的神经功能缺失评分和日常生活能力。参考国外产品的规格和临床用药的情况，我们制定了药品的主药含量为30 mg，剂型为注射剂，同时考虑到临床医生和患者的使用方便，研制开发了依达拉奉氯化钠注射液(规格: 100 mL，依达拉奉30 mg与氯化钠0.9 g)。

依达拉奉为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中微溶。依达拉奉为吡唑酮类化合物，其在固体状态下十分稳定，但其水溶液与空气接触易发生氧化还原反应而降解，会导致溶液颜色变黄。

1实验材料

高效液相色谱仪(Agilent 1260)；电子天平(AL2040)；酸度计(pHS-2F型)；数显电热套磁力加热搅拌器(08-2t)。

依达拉奉(天方药业药研所，批号：131000010，含量：99.7%)；氯化钠(河北华晨药业有限公司)；焦亚硫酸钠(湖南尔康药业有限公司)；药用炭(宁国市恒达活性炭有限公司)。

2处方筛选

依达拉奉是吡唑酮类药物，要制成稳定的注射剂，解决的主要问题是依达拉奉在水中的溶解度和易氧化的问题，pH值和抗氧剂浓度为影响药品质量的主要因素。根据以往依达拉奉注射液实验结果得知当溶液pH值大于8时,药物的澄明度较差,因为溶液pH值小于3.0时对人体刺激性强，所以我们选择pH值按3.5、4.5、7.0 3个水平。抗氧剂焦亚硫酸钠是适用于pH较低的抗氧剂(亚硫酸氢钠是适用于pH中等的抗氧剂，亚硫酸钠是适用于pH较高的抗氧剂，常用比例为0.05%～0.2%)[1]；焦亚硫酸钠无毒，一般认为是安全的，人每日摄入量以SO2计可达700 mg/kg体重；在欧洲，焦亚硫酸钠和其他用于食品中的亚硫酸盐规定的日摄入量约为每千克体重3.5 mg(以SO2计)；WHO规定焦亚硫酸钠和其他亚硫酸盐可接受的日摄入量约为每千克体重7.0 mg(以SO2计)；所以我们选择焦亚硫酸钠浓度按0.05%、0.075%、0.1%3个水平。处方筛选中分别对pH值和抗氧剂浓度进行考察。

2.1　pH值对注射剂稳定性的影响

配制依达拉奉氯化钠注射液，0.1 moL/L HCl或50 g/L NaOH调溶液pH为3.5、4.5、7.0，分别置于强光(4500±500) Lx、高温60 ℃条件下，10 d后进行含量测定，结果见表1。

表1　pH值对注射剂稳定性的影响

从表1中看出，随着溶液pH值增大，依达拉奉含量下降，依达拉奉在溶液酸性条件下较稳定，将溶液pH值定为3.5~4.5。

2.2　抗氧剂焦亚硫酸钠浓度对制剂质量的影响

我们以pH值按3.5、4.5 2个水平，抗氧剂焦亚硫酸钠浓度按0.05%、0.075%、0.1% 3个水平进行正交试验；以制剂的性状、可见异物、pH、有关物质为评价指标，对不同处方进行考察。见表2、表3。

表2　处方1~6组成

表3　6个处方灭菌后性状、可见异物、pH、有关物质结果

结果表明：处方2和处方3有关物质较低，pH值灭菌前后变化不明显,由于两者差异不大,从制剂安全性考虑,选择处方2。

3配制工艺筛选

在实验过程中，我们发现依达拉奉氯化钠注射液灭菌后出现白点、白块现象，我们采取了3种配制工艺：①水浴工艺(依达拉奉在80 ℃注射用水中保温45 min 搅拌溶解)；②酸溶工艺(依达拉奉在稀盐酸中搅拌溶解)；③酸溶保温工艺(依达拉奉在稀盐酸中50 ℃保温0.5 h搅拌溶解)。3种配制工艺溶液经121 ℃×15 min灭菌，考察可见异物、pH情况。结果表明，采用酸溶工艺与酸溶保温工艺配制的溶液灭菌后制剂质量未发生明显变化，所以配制工艺采用②酸溶工艺。

4生产工艺

称取处方量的依达拉奉,加入稀盐酸中搅拌使溶解,得溶液1；另称取处方量的氯化钠、焦亚硫酸钠加入80%处方量注射用水中搅拌使溶解,得溶液2；将溶液1和溶液2混合,用50g/L NaOH溶液调节pH至4.0左右,加入注射用水至处方量，搅拌均匀。经脱碳、0.22 μm滤膜过滤,测定含量、pH合格后灌装, 121 ℃×15 min灭菌。

5稳定性

取3批样品按市售包装(避光密闭保存)加速实验6个月，在40 ℃条件下放置6 mon，于第6 mon末取样分析性状、可见异物、pH、含量、有关物质[2]。见表4。

表4　加速实验6 mon实验结果

6结论

依达拉奉氯化钠注射液制成稳定的制剂，pH值和抗氧剂浓度为影响质量的主要因素。pH值定为3.5～4.5，生产时调pH值在4.0左右，灭菌后略微下降；抗氧剂亚硫酸氢钠在温度高于65 ℃时分解出二氧化硫，制剂灭菌后pH值下降较明显，不利于产品质量稳定，抗氧剂选择适用于pH较低的焦亚硫酸钠；从制剂质量与安全性考虑, 焦亚硫酸钠浓度按0.075%为宜，产品质量标准中应制定焦亚硫酸钠含量测定项。因依达拉奉氯化钠注射液对温度、光线敏感，所以其贮藏条件为：避光，在阴凉处(不超过20 ℃)保存。

参考文献：

[1] 郑俊民. 药用辅料手册[M].北京: 化学工业出版社,2004: 654.

[2] 中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京: 中国医药科技出版社,2010: 644.

[责任编辑李武营]

Study on the formulation and technology of edaravone sodium chloride injection

LIU Weifen1, LI Luhui1, CHEN Yunlai2, DUAN Xiaoyan1

(MedicalSchoolofHenanProvince,Henan,Kaifeng475004,China;HenandaysFangpHarmaceuticalCo.,Henan,Zhumadian463000,China)

Abstract:ObjectiveTo study the formulation and technology of Edaravone Sodium Chloride Injection. MethodsAccording to the property, screen the formulation and technology of Edaravone Sodium Chloride Injection by experiment. ResultsThe formulation and technology of Edaravone Sodium Chloride Injection that Comply with the quality requirements of injection is screened. Conclusion This formulation is reasonable, the preparation process is feasible and the preliminary stability of the preparation is achieved.

Key words:Edaravone Sodium Chloride Injection; formulation; technology

作者简介：刘伟芬(1980-)，女，河南开封市人，硕士，讲师，从事药物新剂型与新技术研究工作。

收稿日期：2015-05-13

文章编号：1672-7606(2015)03-0175-02

中图分类号：TQ460.6

文献标识码：A