肺癌合并静脉血栓栓塞症37例临床调查分析＊

李金玲，代俊利，姜 峰，郑洪飞，张艳敏，勾建强

（1.承德医学院附属医院呼吸科，河北承德067000；2.承德市中心医院肿瘤科，河北承德067000）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）表现为深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），恶性肿瘤并发静脉血栓栓塞的发生率为4%～20%[1]。肺癌是最常见的恶性肿瘤，肺癌并发VTE的风险是普通人群的20倍[2]。本研究回顾性分析承德医学院附属医院自2010年1月到2013年12月收治的肺癌合并静脉血栓栓塞的37例患者的临床资料，以提高对肺癌患者合并静脉血栓栓塞症的临床认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 承德医学院附属医院2010年1月到2013年12月住院的有完整病历资料的肺癌合并VTE 37例患者，应用分层随机抽样方法选取同期不伴有VTE的37例肺癌患者作为对照组。所有患者均符合肺癌的病理学诊断标准（通过手术取标本行病理检查或痰脱落细胞或支气管镜活检或经皮肺穿刺活检或胸水脱落细胞确诊为肺癌，来源于其他系统恶性肿瘤出现肺部转移者除外）。DVT的诊断标准：按2007版中华医学会外科学分会《深静脉血栓形成的诊断与治疗指南》的诊断标准[3]：彩色多普勒超声、放射性核素血管扫描、螺旋CT静脉造影、静脉造影任一项检查阳性可确诊。PTE的诊断标准按中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞症诊断和治疗指南》（草案）诊断标准。37例患者年龄43～70岁，中位年龄55岁；其中，男25例，女12例，腺癌29例（78.38%），非腺癌8例（包括鳞癌5例，小细胞癌2例，大细胞癌1例），Ⅰ～ⅢA期9例（24.32%），ⅢB～Ⅳ期28例（75.68%）。37例患者中，单纯DVT 29例（78.4%），DVT合并PTE 5例（13.5%），单纯PTE 3例（8.1%）。

1.2 研究方法

1.2.1 调查表主要内容 自制调查表，建立入选病例详细档案，包括患者个人基本信息、实验室检查结果、肿瘤分型及分期（肺癌组织学分型参照1999年WHO公布的肿瘤组织学分型国际标准，分期参照2002年国际抗癌联盟／美国肿瘤联合会修订的肺癌分期标准）、肿瘤治疗相关因素、VTE的类型及临床表现、血栓治疗情况、近期疗效、不良反应及远期血栓复发等。

1.2.2 疗效评价 依据使用溶栓和（或）抗凝药物治疗前后临床表现、血管彩超或CTPA、核素肺V／Q显像等的结果评价疗效。治愈：临床症状、体征消失，影像示血栓消失。好转：临床症状、体征减轻（DVT患者双下肢周径差小于2cm），影像示血栓部分消失（CTPA或核素肺V／Q显示病变肺段数减少大于50%，静脉彩超显示血管管腔残余狭窄小于或等于75%）。无效：患者临床症状、体征无变化（DVT患者双下肢周径差大于2cm），影像示血栓无明显变化（CTPA或核素肺V／Q显示病变肺段数减少小于或等于50%，静脉彩超显示血管管腔残余狭窄大于75%）。恶化：患者临床症状、体征加重，影像学示血栓加重或患者死亡。

1.2.3 随访方式 采用电话随访及门诊随访，均无失访病例，随访时间截止患者死亡时间或2014年12月10日为止。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件进行分析处理。计数资料用率或构成比表示。生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank方法进行检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VTE的发病时间及部位 3例患者确诊肺癌前发生VTE（8.11%），7例确诊肺癌时发生VTE（18.92%），27例确诊肺癌后发生VTE（72.97%），其中，21例在确诊肺癌6个月内发生（56.76%），6例确诊肺癌6个月后发生（16.22%）。8例PTE中经CT肺动脉造影诊断6例，双侧栓塞者2例，单侧栓塞者4例，影像表现为肺动脉内部分或完全性充盈缺损；2例经核素肺V／Q显像诊断，影像表现为2个以上肺段灌注缺损。34例DVT均经彩色血管多普勒超声诊断，影像表现为患肢深静脉管径变化，腔内实质性低回声，彩超示血栓区域无彩色血流显示或血流变细。其中，左下肢17例（50%），右下肢12例（35.3%），双下肢2例（5.9%），左上肢2例（5.9%），右上肢1例（2.9%）。3例上肢DVT中，1例累及左锁骨下静脉，1例累及左肱静脉，1例累及右腋静脉。31例下肢DVT中，所累及静脉总计33支，其中近端静脉（髂静脉、股静脉、腘静脉）占66.66%（22／33），远端静脉（胫静脉、腓静脉、肌间静脉）占33.33%（11／33）。见表1。

2.2 临床特点 34例DVT患者中30例（88.24%）不同程度地存在肢体肿胀、增粗、疼痛，2例（35.29%）腓肠肌挤压试验（Neuhofs征）阳性或直腿伸踝试验（Homans征）阳性，浅静脉曲张9例（26.47%），皮肤发绀6例（17.65%），3例（8.82%）DVT患者无症状。PTE患者临床症状以气短、呼吸困难最常见（87.5%），胸痛5例（62.5%），咯血2例（25%），咳嗽1例（12.5%）；体征表现以心动过速最多见（100%），其他包括肺部啰音、肺动脉瓣区第二心音亢进、发绀，1例患者出现血压下降。

2.3 治疗及预后 1例急性大面积PTE患者采用了溶栓序贯抗凝治疗（rt-PA 50mg持续静注2h溶栓，华法林维持抗凝治疗），36例采用了单纯抗凝治疗，即单纯应用低分子肝素钙或低分子肝素钙序贯华法林治疗。VTE治疗1个月的疗效：治愈17例，好转12例，无效8例，有效率78.38%。抗凝治疗3个月内，6例（17.14%）出现出血现象，表现为皮肤及黏膜出血，未出现脑出血及深部脏器出血等情况。37例肺癌合并VTE患者12个月内死亡21例，1年生存率43.24%。VTE确诊1年内出现血栓复发8例，血栓复发占全部病例的21.05%。Kaplan-Meier生存分析显示，肺癌合并VTE患者1年总生存率明显低于未合并VTE的肺癌患者，差异有统计学意义（χ2＝4.296，P＝0.038），见图1。

表1 下肢深静脉血栓累及血管情况[n（%）]

图1 两组患者的生存曲线

3 讨论

静脉血栓栓塞症常单独出现或作为一些疾病的并发症出现。恶性肿瘤患者出现VTE的风险较一般人群增加4～6倍。尸检结果显示肿瘤合并VTE的发生率为50%[4]。恶性肿瘤合并VTE严重影响患者预后，患者早期病死率增加，文献报道恶性肿瘤患者并发血栓其1年生存率下降约3倍。Tagalakis等[5]研究报道合并DVT的恶性肿瘤患者的病死率较无血栓形成者增加4～6倍。本研究37例患者中有56.76%患者在肺癌确诊后的1年内死亡，肺癌合并VTE患者的1年总生存率明显低于未合并VTE的肺癌患者（P＝0.038），提示肺癌合并VTE患者的死亡风险更大。

恶性肿瘤发生静脉血栓栓塞的机制包括：（1）肿瘤细胞产生癌促凝因子及组织因子激活X因子，使血液出现高凝状态；通过和血小板、单核细胞等的相互作用激活凝血系统加重高凝状态。另外，肿瘤细胞产生血管内皮生长因子促进凝血的发生。（2）肿瘤对血管的侵蚀损伤血管壁；治疗过程中手术、化疗、中心静脉置管等对血管内皮造成损伤。（3）肿瘤对静脉的挤压、患者卧床等因素均可导致血液淤滞。

Blom等[6]报道恶性肿瘤诊断的前几个月VTE发生率最高（OR为53.5；95%CI为8.6～334.3）。Wun等[7]同样发现在癌症确诊的最初时间内VTE的发生率最高。本研究显示静脉血栓栓塞高发时间在肺癌确诊后6个月内，与国外报道相似。原因可能是肿瘤确诊后的手术、化疗等多种因素加重机体高凝状态。国外研究发现，在第1次确诊静脉血栓栓塞的患者中有20%是肿瘤患者。本研究中3例患者在发现静脉血栓后1～6个月确诊肺癌。

本研究中ⅢB～Ⅳ期患者占75.68%，考虑原因为肿瘤进展及转移加重血液高凝状态，促进了血栓的发生。Malgor等[8]研究报道肺腺癌易发生静脉血栓栓塞。腺癌细胞分泌组织蛋白酶及肿瘤黏蛋白可以激活机体凝血系统。本组37例患者中腺癌占78.38%。本研究显示肺癌合并DVT患者中除3例累及上肢外，91.2%的DVT累及下肢。左下肢DVT多于右下肢DVT，与文献报道一致。血栓好发于左下肢的原因可能为左髂总静脉在右髂总静脉之下，受其压迫影响左髂总静脉的血液回流，容易导致血栓形成。

VTE的治疗主要包括溶栓、抗凝。对于恶性肿瘤合并静脉血栓的患者如出现引起血流动力学变化的急性大面积PTE或1周内形成的大面积髂股静脉血栓可考虑溶栓治疗。抗凝治疗是VTE的基本治疗方法。本组病例中1例肺癌合并急性大面积PTE患者因出现血压下降行rt-PA 50mg溶栓加华法林维持抗凝治疗，其余患者均采用单纯抗凝治疗。本研究显示溶栓和（或）抗凝治疗总有效率为78.38%。

本研究提示晚期肺癌及肺腺癌患者是并发VTE的高危群体，肺癌确诊后6个月内是VTE高发时间段。肺癌确诊后在积极治疗肿瘤的同时，还要警惕VTE的发生。对于有危险因素的肺癌患者采取有效的措施预防VTE的发生至关重要。Agnelli等[9]研究发现对于接受化疗的晚期恶性肿瘤患者预防性应用低分子肝素组较安慰剂组血栓发生率明显降低，出血发生率无明显差异。Haas等[10]报道Ⅳ期肺癌患者血栓形成风险最高，但应用低分子肝素预防受益最大。本研究显示呼吸困难及肢体肿胀是肺癌合并VTE的最常见临床表现，但容易被肺癌本身症状掩盖，尤其肿瘤晚期患者可能出现多脏器功能异常，与VTE所致症状难于鉴别。研究认为D-二聚体及可溶性细胞黏附分子可作为肿瘤患者VTE发生风险的预测指标[11]。对于有高危因素的患者，及时采取血管超声及CTPA等辅助检查进行早期诊治，避免漏诊、误诊，一旦确诊VTE如无禁忌尽早抗凝治疗。

恶性肿瘤患者由于肿块易出血及肿瘤本身所致的高凝状态导致抗凝治疗过程中易出血及静脉血栓易复发。本研究中肺癌合并VTE患者12个月血栓复发率21.05%，与Prandoni等[12]报道相似。Hull等[13]通过一项多中心随机临床试验发现，恶性肿瘤合并VTE患者应用低分子肝素组血栓复发率较维生素K拮抗剂组明显降低，而两组患者出血发生率相当。2012ACCP推荐对于恶性肿瘤合并VTE患者，低出血风险者推荐3个月以上的抗凝治疗，对于高风险者推荐长期的抗凝治疗[14]。在实际临床应用中由于对抗凝治疗的重视程度不足及对抗凝药物不良反应的顾虑使得抗凝药物使用方法和抗凝应用时间不规范，都可能增加肺癌合并VTE患者的病死率。低分子肝素对于肿瘤的生长、转移有潜在的抑制作用，对于肿瘤合并VTE患者在抗凝治疗同时还有抗肿瘤作用，可能提高恶性肿瘤患者的生存率[15]。由于本研究例数有限，对于低分子肝素长期抗凝对肺癌合并VTE患者生存率的影响在以后的研究中继续探讨。

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