化疗药物引起的药物性肝损伤的研究进展

程多　姜军　赵君慧

摘要：化疗药物在抗肿瘤的过程中，也可引起药物性肝损伤。近年来对这一方面的关注越来越多，现对化疗药物引起的药物性肝损伤的定义、发生机制、临床和病理表现、诊断及防治的研究进展进行阐述。

关键词：化疗药物；药物性肝损伤；机制；诊断

随着人口逐渐增长，人口老龄化的出现，中国未来将会进入一个癌症的高发阶段，根据2014年《世界癌症报告》，中国新增的癌症病例约占全球的20%，癌症的治疗则将成为未来医疗界的重要问题。化疗药物在癌症治疗中被广泛的应用，其导致的药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的危险性也逐步增加。因此，应对化疗药物引起的药物性肝损伤进一步了解和关注。

1 DILI的定义

DILI是指在应用药物（包括处方药及非处方药）的过程中，由药物或其代谢产物引起的肝脏疾病。Petronijevic等对38个国家的6370例肝功能衰竭患者进行了回顾性分析，结果发现在DILI所致的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物占11.9%，居所有药物分类的第二位[1]。一项关于我国1999年～2012年DILI病因变化特点的meta分析发现，在2005年～2012年，抗肿瘤化疗药物所占比例（构成比为10.26%）较1999年～2005年（构成比为8.73%）增加，成为了DILI的主要病因之一[2]。

2导致DILI的常见化疗药物

研究表明，多种化疗药物都可产生肝脏毒性，如铂类、紫杉类、氟尿嘧啶类、伊立替康及分子靶向药物等。刘美岑等[3]对109例化疗引起的药物性肝损伤的消化道肿瘤患者的各项资料进行统计，研究表明抗代谢药、抗肿瘤抗生素、作用于微管的抗肿瘤药、铂类、烷化剂及其他药物如伊立替康、血管内皮抑制素等多种化疗药物均能引起肝损伤，主要以多种药物综合作用引起的肝损伤为主。一项关于抗微管药多烯紫杉醇与DNA合成酶类抑制剂（卡培他滨或吉西他滨）联合使用的实验表明，两者联合使用后引起的药物性肝损伤的发病风险会增加1.47 倍[4]。叶冬梅等[5]通过在小鼠体内输注多烯紫杉醇发现，输注多烯紫杉醇的小鼠可出现肝细胞的大量变性，可见点状坏死，片状、桥接坏死，其周围有炎性细胞，并且发现天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶较正常组明显升高。

3化疗药物引起的DILI的发病机制

DILI的发病机制尚缺乏明确的阐释，目前大致被概括为以下几个方面[6]：①药物及其在肝脏内代谢产物的直接作用；②药物介导的免疫损伤：少数个体、药物或其活性代谢产物，可与内源性蛋白质结合形成免疫复合物，从而引发机体的细胞免疫或体液免疫；③遗传因素：主要表现为药物代谢过程中的细胞色素P450酶、谷胱甘肽转移酶及白介素-11等的基因多态性[7]；④炎症反应；⑤其他危险因素：如性别、年龄[8]等。

4化疗药物引起的DILI的临床及病理表现

化疗药物引起的DILI的临床症状可表现为各种急、慢性肝病，其表现可与急性病毒性肝炎、肝脏脂肪变、原发性胆汁淤积胆管炎、自身免疫性肝炎相似[9]。轻者可从无症状，只有转氨酶轻度升高到轻微症状，如乏力、恶心伴发转氨酶的升高，多数可在停药后恢复。重者可出现黄疸、腹痛等临床症状，最终发展为重症肝炎、肝硬化、急性肝衰竭。

DILI最常见的病理表现为肝细胞的气球样变、小泡性的脂肪变性，在中央静脉周围还可出现点灶状甚至融合性坏死、严重可累及整个肝叶，肝细胞内可见胆汁颗粒淤积，胆管扩张，出现胆汁淤积，并且肝小叶中可见较多的kupffer细胞活化增生，嗜中性及嗜酸性粒细胞浸润[10]。

5化疗药物引起的DILI的诊断及分型

由于DILI缺乏特异性的临床症状及病理表现，所以其诊断属于排除性诊断，尚缺乏统一的诊断标准。目前，国际上主要采用RUCAM评分表作为DILI的诊断标准，它主要从7 个方面进行量化评分，分别为使用药物至发病时间、病程、易感因素、伴随用药、排除其他病因、药物肝毒性的已知情况和再用药反应，随后根据累计分数将DILI 的关联性评价分为5个等级：极有可能（>8 分）、很可能（6～8分）、可能（3～5 分）、可能无关（1～2分） 和无关（≤0分），从而更准确地评估用药与肝损伤之间的关联性程度[11]。

根据美国食品药品监督管理局（FDA）药物肝毒性委员会修订的标准[12]，DILI可分为以下三种类型：肝细胞损伤型：丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2倍正常值上限或ALT/碱性磷酸酶（ALP）≥5；胆汁淤积型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且ALT/ALP≤2；混合型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且2

6化疗药物引起的DILI的防治

为有效防治肿瘤患者在化疗过程中发生DILI，临床医生应从以下几个方面着手：①医师在制定化疗方案前应询问患者的病史、药物过敏史及是否曾因某种药物导致DILI，从而避免大剂量、长疗程地使用导致肝损伤的化疗药物。对于已明确可能造成肝损伤的药物非用不可时，应小剂量，短期使用，并给予保肝药物预防DILI的发生[13]。②在化疗过程中，应密切关注患者生物标志物的变化，主要是天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、ALT、ALP 和总胆红素（ TBIL）。其中，虽然AST的敏感性和特异性较ALT偏低，但可作为ALT 的良好补充。TBIL也可作为一补充指标，但应用前需排除他能引起TBIL 升高的情况[14]。③一旦患者出现DILI，应及时停药，给予保肝药物应用，减少进一步损伤，重度肝损伤的患者应尽早进行人工肝治疗，或考虑作肝脏移植[15]。

随着新型化疗药物的出现，DILI的防治成为了癌症患者治疗过程中的重要问题。早发现、早预防、早治疗是DILI的重要处理方式。这将要求临床医师充分认识了解DILI的相关知识，及时给予相应的处理。同时，希望科研工作者能尽早发现新的生物学标记，尽快建立化疗药物肝损伤分子检测平台，对预测药物肝损伤的发生，从而进一步指导临床化疗药物的使用。

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编辑/申磊