肌腱干细胞研究新进展

James H-C. Wang 周义钦

·述评·

肌腱干细胞研究新进展

James H-C. Wang 周义钦

如何恢复损伤肌腱的正常结构和功能是目前骨科以及运动医学领域面临的最大挑战之一。近年来，学者们认识到肌腱干细胞(又称肌腱祖细胞)在肌腱病(一种慢性肌腱损伤)的退行性改变过程中起到重要作用。作为肌腱特异性来源的干细胞，肌腱干细胞与其他组织来源的干细胞相比表达更多的肌腱特异性基因，有望作为理想的种子细胞促进肌腱修复和再生。同时，将自体富血小板血浆(PRP)用于急慢性肌腱损伤的治疗在这一领域已得到极大关注。最近的研究发现，PRP的作用机制可能与促进肌腱干细胞参与体内肌腱损伤修复有关。该文将围绕以上方面就目前肌腱干细胞的研究进展作一综述，并探讨其在肌腱损伤修复中的应用价值。

肌腱干细胞；肌腱病；肌腱损伤；富血小板血浆

肌腱的主要功能是在肌肉与骨骼之间传递力量并带动关节活动，因此常会承受高强度的力学负荷，而这样的力学负荷易导致肌腱损伤并最终影响其功能。肌腱和韧带损伤是目前人类最常见的健康问题之一。据统计，美国每年约有1 440万人出现肌腱或韧带问题[1-2]，消耗数十亿的医疗保健费用[3-4]。在中国，随着人口老龄化的加剧、不健康运动方式的增多，肌腱损伤的发生率更是持续上升。

肌腱损伤的愈合十分缓慢并易形成瘢痕组织，降低肌腱的韧性，从而影响肌腱的力学性能[1,5-6]。经修复后的损伤肌腱往往更容易再次受伤[7]。而慢性损伤可导致肌腱出现诸多退行性改变，如单一或同时出现脂质沉积、蛋白多糖积累以及组织钙化等，最终导致肌腱病(一种慢性肌腱损伤)的发生[8]。

目前肌腱损伤的治疗方法主要是非手术治疗，临床常见的非手术治疗包括使用非甾体类抗炎药(NSAID)[9-11]、冷冻疗法[12-13]、低强度脉冲超声刺激[14-15]和物理治疗[16-17]等。这些治疗方法大多可以减轻炎症及相关疼痛，但治疗后容易复发。对肌腱损伤修复机制和方法的研究一直是骨科或运动医学领域的研究热点，近年来肌腱干细胞(又称肌腱祖细胞)的发现为针对肌腱损伤的治疗方法提供了新的视角。

1 肌腱干细胞的发现

肌腱细胞曾被认为是肌腱中唯一的细胞类型，但近年来肌腱干细胞相继在人类、小鼠、大鼠以及兔的肌腱组织中被发现[18-21]，打破了这一观念。肌腱干细胞可通过自我更新维持代谢平衡。与其他成人干细胞一样，肌腱干细胞也具有多向分化的潜能，这意味着它不仅可以分化为肌腱细胞，在一定的病理条件下还能转变为非肌腱细胞，包括脂肪细胞、软骨细胞以及骨细胞[18,21]。肌腱细胞与肌腱干细胞不同，其属于特异性成熟细胞，已不具备分化为其他类型细胞的能力，也不能像肌腱干细胞那样表达干细胞相关基因，如Oct-4、SSEA-1/4以及nucleostemin。从体外培养结果来看，肌腱干细胞的培养增殖速度比肌腱细胞更快；当肌腱干细胞长满培养皿后，其形态呈小鹅卵石样，细胞核较大，而肌腱细胞则形态细长如成纤维细胞，核较小[21]。

2 肌腱干细胞介导的肌腱病退变机制

除维持肌腱生理平衡的作用外[18-19,21]，最近肌腱干细胞还被认为可能与退行性肌腱病有关[22-23]。肌腱内环境及相关因子的改变可使肌腱干细胞的行为发生改变。在我们以往的研究中，当兔的髌腱和跟腱承受高强度的力学负荷(形变量为8%)时，肌腱干细胞会增加非肌腱细胞相关基因的表达量，如PPARγ、Sox-9和Runx-2，导致肌腱干细胞分别向脂肪细胞、软骨细胞或者骨细胞分化[22]。这些异常分化的细胞可能会导致患者肌腱单一或同时出现脂质沉积、蛋白多糖积累以及组织钙化等情况[8]。但肌腱细胞在相同强度的力学负荷(形变量为8%)下却不会出现非肌腱细胞相关基因表达水平的上升，而只有肌腱相关基因(Ⅰ型胶原蛋白和tenomodulin)处于高表达水平。不过，当对鼠肌腱干细胞和肌腱细胞施以相同强度的力学负荷(形变量为4%)后，两种细胞的增殖速度均增加，肌腱干细胞和肌腱细胞相关基因(Nanog、Ⅰ型胶原蛋白和tenomodulin)的表达量也均增加[23]。上述结果表明，肌腱干细胞与肌腱细胞对不同强度的力学负荷可产生不同反应；只有肌腱干细胞会在承受过高强度力学负荷的情况下分化为非肌腱细胞，由此形成的非肌腱组织将导致退行性肌腱病的发生。

在最近开展的研究中，我们还试图探索这种力学负荷诱导的向非肌腱细胞方向的分化是否只是暂时性的。在一项实验中，我们对人肌腱干细胞持续12 h施加形变量分别为4%和8%的力学牵拉负荷，然后分别对牵拉完即刻检测的标本和牵拉完休息15 d后进行检测的标本进行比较，结果发现休息前后的基因表达结果类似[22]；在另一项实验中，我们对人肌腱干细胞进行12 h形变量为4%或8%的力学负荷牵拉处理，然后将其与磷酸盐缓冲液(PBS)混匀后注入裸鼠的髌腱和跟腱中，5 d后收集标本并采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)进行基因表达分析，结果表明4%形变量的力学负荷可以提高肌腱细胞相关基因(Ⅰ型胶原蛋白和tenascin C)的表达水平，而8%形变量的力学负荷则可以同时提高肌腱细胞和非肌腱细胞相关基因(Sox-9、PPARγ和Runx-2)的表达水平(未发表数据)。上述体内外实验均表明一旦肌腱干细胞开始分化，这个过程就将是不可逆的，即使后续不再有力学负荷的作用。这个现象也解释了为什么长时间(12～16周)的跑步试验可以导致大鼠肌腱中软骨细胞的形成以及蛋白多糖的沉积[24-25]。

3 干细胞在肌腱损伤治疗中的应用

干细胞自我更新的能力和向肌腱细胞分化的潜力有望帮助重建损伤肌腱的结构和功能，其在肌腱损伤治疗中的应用也早已开始探讨。骨髓间充质干细胞(BMSC)促进肌腱损伤修复的研究已较广泛开展并取得了不错的结果。例如，在胶原酶诱导的马屈肌腱病或兔跟腱急性损伤模型中，应用BMSC后肌腱的组织学结构获得了改善，胶原纤维结构更加清晰，与未应用BMSC组相比Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的表达比例更高[26-28]，表明BMSC具有促进肌腱损伤修复的能力。但BMSC用于肌腱损伤修复也存在一些潜在的问题，如一些报道称应用BMSC后可能诱导肿瘤发生[29-30]以及异位骨化出现[31]。为了更有效地修复肌腱损伤，应用自体组织来源的干细胞可能是更好的选择。

最近的一项研究结果证实肌腱干细胞可有效修复肌腱损伤。该研究[32]发现，对有窗口样缺损的大鼠髌腱植入自体肌腱干细胞可以促进肌腱损伤修复，植入4周后可以观察到胶原蛋白表达水平上升，肌腱细胞和纤维束排列更加规则有序；接受肌腱干细胞治疗的肌腱力学性能(极限应力和弹性模量)显著高于未接受肌腱干细胞治疗者，表明肌腱干细胞在肌腱损伤修复过程中起关键作用。尽管尚未有直接将肌腱干细胞与BMSC进行比较的研究，但因该两种干细胞性能不同，其对肌腱损伤的修复作用也不尽相同。肌腱干细胞增殖潜能更好，可形成更多的细胞集落，且可比BMSC表达更多的肌腱标志基因(scleraxis、tenomodulin等)，产生更多肌腱细胞的细胞外基质(ECM)成分，如核心蛋白聚糖、Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白等。这些性能都表明肌腱干细胞可以作为修复肌腱损伤的理想细胞[18,33]。

4 应用肌腱干细胞修复肌腱损伤的潜在问题

从生物学上讲，使用自体来源肌腱干细胞修复肌腱损伤可能是最理想的选择；但由于正常肌腱中干细胞数量有限(在肌腱的所有细胞中所占比例小于5%)，从自体获取大量肌腱干细胞比较困难[18-19]。已有研究[34]结果表明，同种异体肌腱干细胞具有促进肌腱损伤修复的效果，且不会诱导异位软骨骨化；但植入的干细胞数量随时间推移逐渐减少，表明同种异体肌腱干细胞的作用主要是通过诱导细胞的分化而不是直接分化起作用。

移植肌腱干细胞前通常需先对其进行培养扩增以获得足够的数量，但如何在长期培养过程中保持其干性尚有待解决。有研究表明肌腱干细胞在低氧[35-36]以及低前列腺素E2(PGE2)水平[37]的环境下可更好地维持其干性。此外，尽管提取方法已在不断优化[18,21]，但是如何防止其他细胞混入，提取高纯度的肌腱干细胞仍是一个比较棘手的问题。

目前肌腱干细胞在骨科领域的应用还处于早期，要成为主流治疗方法还有许多条件有待优化。现有的间充质干细胞(MSC)应用经验可作为制定肌腱干细胞应用方案的参考。例如，最近一项研究[38]表明，采用负载有MSC的手术缝线修复大鼠跟腱比采用普通缝线或普通缝线加伤处注射MSC的效果更明显，其所修复组织的力学强度及组织学评分也更佳。在马足底筋膜炎模型的研究[27]中，应用MSC或者经胰岛素样生长因子(IGF)转导的MSC进行治疗同样也可显著提高所修复组织的组织学评分。

5 富血小板血浆对肌腱干细胞的可能作用

移植肌腱干细胞后，为促进其在体内向肌腱细胞分化，常需进行适当的干预，如施加适度的力学刺激[23,39]和(或)加入富血小板血浆释放物(PRCR)[40]。近年来富血小板血浆(PRP)已经被广泛应用于骨科和运动医学领域[41-43]。据估算，美国和欧洲每年有超过86 000名运动员因急慢性肌腱、韧带或肌肉损伤而接受PRP治疗[44]。

体内外研究表明，PRP可通过促进胶原蛋白的合成表达[45-46]刺激血管生成[47-48]，增强细胞的迁移、分化、增殖[49-50]和基质生成能力[51]等方面来促进肌腱损伤修复。但PRP对肌腱干细胞的作用尚不清楚。现有研究表明PRP可以促进成人MSC增殖[52]，因此我们认为PRP对肌腱干细胞可能具有类似作用。我们的一项体外实验证实，经PRCR处理后的成人肌腱细胞(肌腱干细胞与肌腱细胞的混合物)增殖能力可得到提升。另一项肌腱损伤动物模型实验也得到了相似的结果：PRCR可促进肌腱干细胞分化为肌腱细胞，加快其增殖速度，并表达更多的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原。重要的是，PRCR不会导致非肌腱相关基因，如PPARγ、Sox-9和Runx-2等脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞标志基因表达水平的上升[40]。此外，最近研究表明PRP还具有抗炎作用，这与PRP中含有抗炎因子干细胞生长因子(HGF)有关[53]。

总之，目前以抗炎为主的肌腱损伤治疗方案疗效欠佳，如何重建和恢复损伤肌腱的正常结构和功能一直是基础和临床研究中的一大挑战。近年来，肌腱干细胞的发现使学者们得以从新的角度认识慢性肌腱损伤和肌腱病的相关发病机制。有研究表明肌腱干细胞在承受高强度力学负荷时很有可能诱发肌腱退变，在这种情况下对肌腱病进行治疗时不应局限于单一抗炎治疗，而是要同时防止肌腱退变，即采取措施阻断肌腱干细胞异常分化。此外，PRP在治疗包括肌腱损伤在内的骨骼肌肉疾病方面已展现了巨大的应用潜力，其作用机制较为复杂，初步研究提示其可能促进体内肌腱干细胞的增殖分化。

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(收稿：2014-12-29；优先出版：2015-02-09)

(本文编辑：易欣)

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James H-C. Wang E-mail: wanghc@pitt.edu

10.3969/j.issn.1673-7083.2015.03.001