增殖和血管生成相关因子在子宫腺肌病的研究进展

王丹 李燕 李宗恒

(泸州医学院 四川泸州 646000)

增殖和血管生成相关因子在子宫腺肌病的研究进展

王丹 李燕 李宗恒

(泸州医学院 四川泸州 646000)

子宫腺肌病作为良性疾病，却出现恶性生长的行为：浸润、转移及复发，其发病机制尚不明确。目前众多研究中，以子宫基底层内膜向肌层生长、内陷，子宫内膜及腺体浸润增殖引发子宫腺肌病的学说具有较强说服力。异位内膜增殖与血管生成在疾病的发生发展中起着重要作用，但机理不尽相同，本文就影响子宫腺肌病发病进展的异位增殖及血管生成的相关因素做如下综述。

子宫腺肌病;增殖;血管生成

子宫腺肌病(adenomyosis，AM)好发于30-50岁育龄期妇女，表现为继发痛经并进行性加重、月经改变、不孕等。药物治疗效果欠佳，根治方法为手术切除子宫，严重影响患者生活质量和身心健康。AM因其恶性生物学特性具有"良性癌症"一称，故发病机制为研究热点及难点。目前较认可的观点为子宫内膜及腺体对肌层的良性浸润并不断增殖［1］。此进程中，异位病灶增殖与血管生成为重要事件。增殖相关因子从不同层面促进异位病灶形成及增生，提供异位生存的基础;研究发现AM病灶中血液供应增多，且在血管中发现子宫内膜存在［2］，血管生成作为异位病灶的营养物质条件，为长期存活提供保障。本文对AM发病过程中异位增殖及血管生成的影响因素做如下综述。

1.异位病灶增殖与子宫腺肌病

1.1 增殖细胞核抗原(PCNA)PCNA是DNA多聚酶的辅助蛋白，参与细胞DNA损伤修复、细胞周期调控、染色体重组等事件，其含量多少反映细胞的增殖程度，对启动细胞增殖起重要作用。肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤疾病的研究报道见PCNA异常表达，某些良性增殖疾病也高表达，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及动脉粥样硬化等，提示PCNA可能为细胞增殖的重要指标［3］。詹才芳等［4］报道，AM异位内膜的腺上皮及间质PCNA均有较高阳性率，且明显高于正常内膜，说明AM发病与细胞增殖活性的改变相关。魏凌云等［5］研究发现PCNA在AM异位内膜组高于在位内膜组及对照组;且异位内膜组中PCNA的表达增殖期与分泌期差异无统计学意义。提示异位病灶增殖能力提高，持续增生致病灶浸润、扩散。

1.2 Ki-67 Ki-67的应用价值已得到公认，能较可靠地反映细胞增殖情况，多种肿瘤及癌前病变均可见Ki-67异常表达。多项研究报道Ki -67在月经各期均有表达，张春瑜［6］研究表明：正常对照组子宫内膜、AM在位内膜中Ki-67的表达为增生期高于分泌期，说明增生期内膜增殖生长能力强，而分泌期增生减弱。魏涛等［7］还报道Ki-67在AM异位内膜分泌期表达高于在位内膜及对照组，提示异位内膜在分泌期增生活性更强，表明内膜组织异位种植后持续增殖、浸润得以长期存活，致异位病灶形成，证明AM是细胞增殖性疾病。

1.3 细胞周期蛋白cyclin目前已知cyclinA-L，主要调控作用的为cyclin A、B、C、D1-3和E。Cyclin异常可致增殖细胞周期失调，促进异常的细胞增殖而发病。刘海瑛等［8］研究示AM在位内膜腺上皮细胞CyclinA表达明显高于对照组，指出可能是AM在位内膜高表达的CyclinA作用于2个检查点G1/S期和G2/M期的转换，促进DNA合成和腺细胞有丝分裂，超越细胞周期的控制机制，促进内膜异常增殖。有报道［9］发现Cyclin D1在AM组织的阳性率高于正常内膜，且与腺肌瘤大小、肌层浸润深度相关。提示Cyclin D1增加可加快细胞周期进程，快速进入S期，增强异位内膜浸润、种植，致异位病灶的持续迁延，病程反复。提示Cyclin D1与异位内膜增殖、浸润及转移等恶性行为有关。

1.4 细胞周期蛋白依赖性激酶CDK CDK的作用是通过cyclin-CDK -CKI(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子)途径实现，影响细胞生长、增殖或凋亡。CDK1激活是启动有丝分裂的关键，它的活性可被p53-p21 (CDKs的抑制蛋白)通路负调节。p53被CDK1-cyclinB磷酸化后，诱导下游的p21转录，与CDK1-cyclinB复合物结合而抑制CDK1活性。桑琳［10］研究发现p53、p21蛋白在正常子宫内膜表达高于AM，说明AM异位内膜中可能存在p53、p21缺失或突变，功能降低致细胞周期紊乱，对抑制子宫内膜异常增殖有一定作用。p16是CKI家族的重要因子之一，可在G1期与cyclinD1竞争性结合CDK4/CDK6后抑制CDK4，细胞周期停滞，从而控制细胞分裂。张爱群等［11］研究报道p16在AM异位病灶中的表达明显低于正常子宫内膜，说明p16的低表达或基因突变、缺失可能影响异位病灶的增殖、浸润。

2.血管生成与子宫腺肌病

2.1 CD34 CD34是血管内皮细胞的特异性标记物，它的表达可反映组织中新生血管的生长情况，通过调节造血细胞增生与分化促血管生成，新生血管建立维持新病灶的生长需要［12］。通过测量CD34的表达反映微血管密度(MVD)，CD34越高，组织中MVD值越高，提示新生血管越丰富。廖百花［13］通过测量CD34证实AM组织中MVD较对照组明显增加，提示肌层的异位内膜周围有大量新生血管。梁丽等［14］研究显示，在月经周期的20-24天即分泌期，AM患者的子宫内膜MVD高于对照组，且与痛经程度及月经量呈正相关，提示当子宫内膜-肌层交界区受破坏后，具有较强血管生成能力的子宫内膜易于侵袭、生长形成异位病灶。

2.2 血管内皮生长因子VEGF因高度、特异的促血管内皮细胞有丝分裂和增加血管的通透性，也被称为血管通透因子，在AM异位病灶种植和发展中起关键作用［15］。刘燕等［16］研究通过检测VEGF、MVD，发现两者在AM异位病灶表达均显著高于正常内膜及在位内膜，VEGF增加可通过自分泌、旁分泌作用，与血管内皮细胞受体结合，促进毛细血管增生后增殖、浸润，于子宫肌层形成有活性的异位病灶，提示新生血管形成及丰富血供可能与AM发病有关。刘朵朵［17］研究指出，不论AM的增生期或分泌期，VEGF表达均是异位内膜组显著高于对照组，提示异位内膜明显区别于正常内膜，说明VEGF过度表达可能促进正常内膜腺体及间质的浸润、迁移。

2.3 表皮生长因子EGF EGF与表皮生长因子受体(EGFR)结合后激活，对上皮组织细胞起促进增殖、分泌作用。EGFR过度表达启动如信号传递、基因转录、DNA复制、细胞分裂事件，刺激血管内皮细胞持续增殖、血管形成。魏涛［7］研究发现EGFR在AM异位内膜及周围组织表达高于正常子宫肌层及内膜，无明显分泌期与增殖期差异，说明EGFR对AM有重要作用。郭海雁［18］研究也显示EGFR在AM异位内膜、在位内膜的表达均明显高于正常对照内膜，且异位内膜组表达水平也显著高于对应的在位内膜组，提示EGFR高表达可能干扰细胞分化的正常调控，导致细胞增殖、浸润、种植，维持异位内膜持续迁延发展。

2.4 缺氧诱导因子-1 a(Hypoxia Inducible Factor，HIF-1 a)HIF-1 a是缺氧状态下血管生成的重要调控因子，研究指出其通过影响其他因子参与血管生成［19］、血管重塑、红细胞生成及细胞增殖和细胞存活等。Goteri等［20］报道AM异位病灶的VEGF、HIF-1 a表达增高，并指出VEGF产生依赖于HIF-1 a的表达，促进微血管生成，提示HIF-1 a或是血管生成的重要因子。张继红等［21］研究，HIF-1 a在AM组织的阳性表达率明显高于正常内膜组，指出AM病灶在浸润过程中，HIF-1 a大量表达可促进子宫内膜VEGF升高，刺激异位病灶及周围血管形成，促进异位内膜种植、增殖。AM患者HIF-1 a表达增强，可能是相对缺氧状态下，能诱导细胞过度表达缺氧诱导因子，增加细胞对缺氧的耐受力。

2.5 其他相关因子如转化生长因子(TGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、碱性成纤维生长因子(bFGF)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、肿瘤坏死因子(TNF)和促红细胞生成素(Epo)等也参与血管形成，但多是通过VEGF而发挥作用而诱导微血管生成。

3.前景与展望

近年对AM病因及治疗的研究虽取得一定进展，但考虑到其逐渐年轻化的趋势，对AM的保守治疗尤其是药物治疗，将是临床医生面临的最大难题。血管生成是异位病灶增殖、浸润、转移的必要条件，故血管生成的研究是当今医学及生物界的热点。伴随阻断血管生成和抑制病灶增殖的深入研究，以及现代基因技术的发展，抗血管生成必将为AM的治疗带来福音，但均有待进一步的研究。

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