甘草酸在肝外疾病中的研究进展

何 渡，丁千山

0 引言

甘草酸对生物、化学、物理等因素引起的肝细胞损伤具有显著的保护效应。其可以促进细胞对氧化应激的防御能力，并通过调控炎症相关分子，减弱炎症反应、拮抗病毒感染，降低机体损伤［1］。异甘草酸镁是甘草酸经过碱催化、异构化后成盐精制而成，已经广泛用于临床，是常见的护肝降酶药物，多项临床研究已经证实了该药在护肝应用中的有效性和安全性［2-3］。最近研究发现，作为具有显著抗炎、抗氧化效应、抗病原体活性的药物，异甘草酸镁的应用前景可能更广泛。一系列研究已经在动物模型和临床病例中证实，甘草酸对多种肝外疾病具有潜在的治疗效应。本文对相关研究进行综述，以推动甘草酸及相关制剂在更多疾病中的研究和临床应用。

1 甘草酸对缺血－再灌注所致器官损伤的保护作用

器官缺血性疾病如心肌梗死、脑梗死、肾前性肾衰等是严重危害人类生命的一类疾病。在缺血性疾病的诊疗过程中，对器官造成损伤主要是由器官恢复血液供应后，过量的氧化自由基攻击细胞造成的。如何有效保护缺血－再灌注过程中的细胞和组织，是临床治疗中的难题。缺血－再灌注是导致急性肾损伤、慢性肾衰和肾移植失败的常见原因。利用缺血再灌注肾损伤动物模型，Ye等［1］证实，甘草酸可以抑制一系列炎性因子，如肿瘤坏死因子 α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干扰素 γ(Interferon γ，IFN-γ)、白介素 1β(Interleukin-1β，IL-1β)和白介素 6(Interleukin-6，IL-6)的表达，降低肾组织中凋亡细胞的数目，显著降低动物模型血清中的肌酐和尿素氮的水平。

无论是使用内科用药、介入手术、搭桥手术治疗急性冠状动脉梗阻性疾病，心肌缺血再灌注损伤都是重大的临床问题。高迁移率族蛋白1(High mobility group box-B1，HMGB1)是一种损伤应激蛋白，甘草酸可以抑制该蛋白的细胞因子活性［4］。利用小鼠动物模型，Zhai等［4］证实甘草酸可以通过抑制HMGB1，阻止磷酸化c-Jun氨基末端激酶/bcl-2相关X蛋白(p-c-Jun N-terminal kinase/BCL2-associated X protein，pJNK/Bax)信号通路，从而抑制心肌细胞的凋亡，表现为缺血－再灌注后，小鼠心肌梗死的面积较对照组显著减少。而在大鼠大脑缺血－再灌注损伤模型中，甘草酸可以通过抑制HMGB1，调控pJNK、p38信号通路，减少TNF-α，诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitricoxide synthase，iNOS)、IL-1β 和 IL-6等炎性因子的释放，缓解大脑损伤［5］。

2 甘草酸对神经系统损伤的保护作用

甘草酸除了能够减缓缺血－再灌注损伤导致的脑损伤，对其他多种原因造成神经系统损伤的动物模型均有良好的治疗效应。

如LPS诱导小鼠神经系统损伤后，使用甘草酸治疗，结果脑组织中炎性因子表达显著下降;利用水迷宫实验证实，甘草酸可以改善小鼠的记忆损伤［6］。提示甘草酸可能用于治疗神经系统炎症病变导致的认知障碍，如阿尔茨海默病等。

在小鼠的癫疒间模型中，甘草酸可以通过抑制HMGB1在海马中的产生和释放，抑制一系列炎症因子的表达，从而起到保护神经系统的作用［7］。而在小鼠脑外伤的模型中，甘草酸可以减少HMGB1与晚期糖基化终产物受体(Receptor for advanced glycation end product，RAGE)的结合，降低 TNF-α、IFN-γ、IL-1β 的释放，降低神经系统损伤［8］。在小鼠缺血性脑卒中模型、海马损伤等模型中也得出类似的结论［9-11］。

甘草酸除了可以保护中枢神经系统，对外周神经系统也有保护作用，如:甘草酸还可以通过下调p75NTR的表达，促进小鼠坐骨神经损伤模型中神经组织的修复［12］。

3 甘草酸对炎症相关疾病的治疗作用

烧伤患者创面的假单胞菌感染是烧伤患者常见的细菌感染，表皮角质细胞分泌的β防御素(βdefensins，HBDs)在此过程中具有重要的天然免疫作用。研究发现，甘草酸可以抑制动物模型中表皮角质细胞分泌的HBDs拮抗分子，如IL-10和CC族趋化性细胞因子配体2［Chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL2］，促进HBDs的分泌，减轻病情的严重程度［13-14］。

另外，甘草酸可以抑制黏蛋白粘液素5AC(Mucin 5AC，MUC5AC)的转录活性，造成其表达下降，同时抑制呼吸道腺体分泌粘液增多和杯状细胞过度增殖［15-16］;通过抑制肺上皮细胞线粒体的功能紊乱，减少 Caspase通路的激活、活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的形成和还原型谷胱甘肽的消耗，对肺上皮细胞起到保护作用［17］。以上研究结果提示，甘草酸可以缓解由病毒或细菌诱发的呼吸道炎症。也有研究直接证实了甘草酸可以抑制病原体，如:甘草酸可以抑制流感病毒进入细胞，并抑制H5N1流感病毒诱导的单核－巨噬细胞释放炎性因子，如CXC族趋化因子配体10［Chemokine(C-X-C motif)ligand 10，CXCL10］、CCL5和IL-6，并阻遏H5N1诱导的上皮细胞凋亡［18-19］。Ni等［20］在动物模型中证实，甘草酸可以通过抑制环氧酶(Cyclooxygenase 2，COX-2)和iNOS的表达，缓解细菌细胞壁成分－脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)诱导的急性肺损伤。甘草酸还能够抑制柯萨奇病毒B3对心肌组织的感染，缓解该病毒诱导的患有心肌炎小鼠的病情［21］。在猪败血症模型中，甘草酸可以调控系统炎症反应，降低一系列炎性因子的表达，可以有效保护重要器官［22］。

除了病原体导致的炎症，甘草酸还可以缓解其他类型炎症，如胰腺炎。腺泡细胞被大量白细胞浸润后出现损伤反应是急性胰腺炎的重要病理过程。有报道，甘草酸治疗可以显著降低小鼠急性胰腺炎模型血清中的单核细胞趋化蛋白1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、CXCL2、IL-6、TNF-α 和髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)的表达水平;胰腺组织中的单核细胞浸润减轻，血清中淀粉酶和脂肪酶含量下降，提示甘草酸可能用于治疗急性胰腺炎，缓解该疾病的病情［23-24］。

4 甘草酸对免疫功能紊乱相关疾病的治疗作用

免疫相关疾病往往伴随着多种炎性因子的异常表达，作为一种抗炎药物，甘草酸也可能用于治疗免疫相关疾病。

对小鼠哮喘模型进行解剖和肺组织病理检查发现，与安慰剂组相较，甘草酸试验组的小鼠肺组织杯状细胞数目、肥大细胞数目、基底膜厚度、上皮细胞下平滑肌层数等均减少，表明甘草酸可以抑制哮喘发病过程中的变态反应和组织重构;甘草酸试验组的以上指标与地塞米松治疗组比较差异无统计学意义，考虑到激素类药物的不良反应，甘草酸可能作为治疗哮喘的替代药物，但需要更系统深入的临床对照研究证实这一假设［25-26］。

肾病综合征是一种自身免疫性疾病，在患者体内有异常的免疫反应。研究发现，甘草酸可以减缓肾病综合征大鼠模型肾脏组织中炎性细胞浸润，抑制组织中炎症相关分子如层粘连蛋白(Laminine，LN)、纤维连接蛋白(Fibronectin，FN)、胶原蛋白(Collagen，COL)、转化生长因子 β1(Transforming growth factor beta1，TGF-β1)和结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor，CTGF)的表达，降低大鼠血清肌酐、尿素氮等指标［27］。银屑病患者常使用紫外治疗，但是紫外治疗可提高基底膜蛋白的免疫源性，导致自身抗体的形成，进而导致大疱性天疱疮的发生。出现以上症状的患者较为罕见，因而也缺少标准的治疗方案。Si等［28］证实，在使用甲氨蝶呤结合甘草酸治疗后，1例有上述症状的患者，病情得到了显著缓解。

除以上疾病，甘草酸还对患有炎症性肠病［29-30］、过敏性鼻炎［31］的动物模型有良好的治疗作用，经过治疗，甘草酸治疗组的动物病灶或血清的炎性浸润减少，病情缓解。

5 甘草酸在其他疾病中的应用

患有代谢综合征的大鼠肌肉组织中，过氧化物酶体增殖活化受体γ(Peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPAR-γ)及葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter 4，Glut-4)表达水平下降，而对动物腹腔注射甘草酸后，以上2种蛋白的表达上调，动物的胰岛素抵抗和高血糖得到缓解［32］。结果表明，甘草酸可以调节脂肪酸氧化及糖代谢稳态，可作为治疗代谢综合征的潜在药物。Sen等［33］得到相似结论，甘草酸可缓解链脲霉素诱导的糖尿病小鼠的病情。

甘草酸在肿瘤治疗中的作用。Huang等［34］研究证实，甘草酸可以通过抑制血栓素合成酶(Thromboxane synthase，TxAS)的表达和活性，抑制肺腺癌细胞系A549细胞增殖。另有研究证实，甘草酸可以在体外诱导前列腺癌细胞系DU-145、LNCaP，肝癌细胞系HLC，早幼粒细胞系白血病HL60和胃癌细胞系KATOⅢ的凋亡［35-36］。动物试验证实，甘草酸可以降低雌激素相关子宫内膜癌在小鼠中的发病率［37］。

6 结语

以往国内外对于甘草酸在治疗肝炎、肝硬化、药物性等致肝损害的研究较多，但近年研究发现甘草酸的应用价值可能更广。本文系统总结了甘草酸在肝外疾病中的研究进展。未来对甘草酸的研究，可以从以下3个方向开展。

首先，如前文所述，甘草酸在肝外疾病的研究大多是基于动物模型或者细胞实验，尚缺少严谨的临床研究。由于甘草酸的安全性已经得到证实，若要研究甘草酸在治疗某一种疾病中的功效，可以开展更严谨的多中心、大样本的随机对照临床研究，为甘草酸的临床应用提供直接的循证医学证据。

其次，甘草酸的功能不仅限于直接治疗疾病，还可能用于缓解其他药物使用过程中产生的不良反应。如皮质醇类药物可以诱导眼内压增高，对于敏感者会造成青光眼或者加重青光眼的症状。有报道，甘草酸可以显著抑制皮质醇类药物－曲安奈德诱导的新西兰白兔眼内压增高［38］。提示对于敏感患者，甘草酸可以作为皮质醇药物的补充药物，预防或治疗后者造成的眼内压增高。此外，甘草酸可以提高多种药物的治疗作用，其机制是可以增加细胞膜的通透性，促进细胞对药物的生物利用率［39］。目前，关于甘草酸在这两个领域的研究较少，所以在临床中，甘草酸与其他药物配伍对疗效的影响，也是非常有意义的研究方向。

最后，需要注意的是，目前应用于护肝降酶治疗的异甘草酸镁具有高度的肝脏亲和性。所以，如何通过对甘草酸进行改构和修饰，提高药物在其他器官和组织中的富集程度，对于推广甘草酸类药物的应用具有决定性意义。

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