胰母细胞瘤临床病理特征分析

田玉旺 张立英 许春伟

胰母细胞瘤临床病理特征分析

田玉旺 张立英 许春伟

目的探讨胰母细胞瘤的临床病理学特点及诊断要点。方法回顾性分析1例胰母细胞瘤肝多发转移的临床病理资料，并结合文献对其诊断及鉴别诊断进行分析。结果胰母细胞瘤肝转移。镜检：肝组织内见索条状、地图状排列的肿瘤组织，肿瘤细胞排列成边界清楚的不规则岛状，由纤维间质分隔，低倍镜下呈“地图样”外观，部分呈腺泡状，局部形成腺腔，可见鳞状小体。免疫组织化学染色结果：CK7(-)，CK20(-)，Villin(-)，CK8(+)，CK18(+)，CK19(+)，EMA(+)，CgA(-)，Syn(-)，Ki-67(阳性率约5%)，AFP(-)，α-ATT(+)，Hepatocyte(肿瘤细胞-，肝细胞+)。病理诊断为胰母细胞瘤。术后未进行放化疗，随访14个月患者再无复发。结论胰母细胞瘤是1种好发于儿童，偶发于成人，罕见的胰腺恶性外分泌肿瘤，鳞状小体为其组织学特征性改变，具有多向分化的特征，其可能起源于原始多潜能细胞，应与其他胰腺肿瘤鉴别，其预后比成人胰腺癌好。

胰腺外分泌肿瘤；胰母细胞瘤；鳞状小体

(ThePracticalJournalofCancer，2015，30：1713～1716)

胰母细胞瘤(pancreatoblastoma，PBL)是罕见的恶性上皮性肿瘤，以前又称为儿童性胰腺癌，偶发于成人。肿瘤具有腺泡细胞分化和明显的鳞状小体(squamoid corpuscles)。查阅文献“中国学术期刊全文数据库、万方数据库、维普咨询网、中国生物医学文献数据库和PubMed、Wiley Online Library、Springer、Elsevier、EBSCO等外文数据库”，目前本病国内外报道近200例[1]，近三年国内外报道14例[1-9]。PBL占所有胰腺肿瘤的0.5%[10]，其中成年病例仅22例[3，11]，且大多为个案报道。本文收集1例PBL病例，探讨该肿瘤的临床病理特征，并结合文献讨论其诊断和鉴别诊断，以加强并提高对本病的认识。

1 资料与方法

患者，女性，26岁，于2003年无明显诱因腹痛，当地医院B超诊断为“胰头部肿块”，于北京大学第一医院行“瘤体切除+Whipple′s术”并行肠系膜淋巴结清扫，2007年检查发现肝占位性病变，复查发现病灶逐渐增大，无自觉症状，无黄染，无恶心、呕吐，无头晕、头痛，无发热，无乏力纳差。于2008年、2010年于首都儿研所附属儿童医院行肝部分切除术，2012年1月复查发现多发肝占位病变，于2012年3月在中国医科大学附属医院行介入治疗，效果不佳，体检再次发现病变范围增大，无自觉症状，为求进一步治疗入我院，门诊拟“肝占位性病变”收入。术前CT、B超提示：肝多发性占位。遂行“肝转移瘤切除术”，切除Ⅶ肝段约4.0 cm×2.0 cm×2.0 cm、Ⅷ肝段3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm肿物及周围部分肝组织。

2 结果

巨检。灰白灰黄色不整形组织两块，总大小7.0 cm×6.0 cm×2.5 cm，已剖开，切面可见四个灰白色结节，实性，质中，大小0.5～1.1 cm。

镜检。(肝脏)肝组织内见索条状、地图状排列的肿瘤组织，肿瘤细胞排列成边界清楚的不规则岛状，由纤维间质分隔，低倍镜下呈“地图样”外观，部分呈腺泡状，局部形成腺腔。2003年胰腺部位原发灶可见明显鳞状小体。

免疫组织化学结果。 免疫组化染色显示：CK7(-)，CK20(-)，Villin(-)，CK8(+)，CK18(+)，CK19(+)，EMA(+)，CgA(-)，Syn(-)，Ki-67(阳性率约5%)，AFP(-)，α-ATT(+)，Hepatocyte(肿瘤细胞-，肝细胞+)。

特殊染色。 特殊染色显示：PAS(+)。

病理诊断：胰母细胞瘤。

随访：术后患者未行化放疗，一般状况良好，未再出现复发，并定期体检复查。

3 讨论

3.1 概述和流行病学特点

世界上首例儿童恶性胰腺肿瘤由Bohn等1885年报道，而后1932年Todd和Stout等也报道了几例小儿恶性胰腺肿瘤，先后命名为腺癌、未确定癌及胰岛细胞癌等。1957年Becker首次为一名患胰腺恶性肿瘤的婴儿成功实施了部分胰十二指肠切除术，发现其组织病理学分析含有鳞状小体成分，符合胰母细胞瘤的部分病理特征，但当时并未使用胰母细胞瘤的名称。1977年Horie详细分析了婴儿型胰腺癌的形态学特征，发现其结构于胚胎第8周的胰腺类似，并且具有错构母细胞瘤性质，文献中首次出现胰母细胞瘤的概念，1994年才明确胰母细胞瘤。据资料统计，胰母细胞瘤约占胰腺肿瘤的0.16%～0.5%。偶尔胰母细胞瘤可发生在成人，报道20多例，年龄18至78岁。男性略多见，男女病例1.3∶1[12]。

3.2 分子生物学特点

到目前为止胰母细胞瘤最常见的遗传性异常是11p染色体短臂杂合性缺失，缺失的等位基因来自父系。Abraham等[13]发现1例成人胰母细胞瘤伴家族性息肉病患者染色体11p等位基因缺失。与Beckwith-Wiedemann综合症有关的其他胚胎性肿瘤，如肾母细胞瘤和肝母细胞瘤也有类似的基因改变。50～80%的PBL有β-catenin/APC通路改变。大部分病例有β-catenin基因(CTNNB1)突变，导致β-catenin蛋白核聚集。1例FAP患者有APC等位基因失活。导管腺癌常见的K-ras基因突变和p53蛋白聚集，但在胰母细胞瘤中未检测到[14]。Barenboim-Stapleton等[15]从1例14岁患者瘤组织中成功分离培养了一株胰母细胞瘤细胞株，为进一步明确该病的分子遗传学机制提供了良好的细胞工具。约四分之一的患者有血清AFP升高。说明肿瘤细胞的原始性，同时还说明上皮样细胞和间叶细胞来源于同一原始多潜能细胞，支持胰母细胞瘤是胚胎性肿瘤的观点，如果患者出现该标记物异常，可用来检测治疗是否有效[16]。

3.3 临床表现

胰母细胞瘤症状无特异性，许多病例都是偶然发现。常见症状包括腹痛、体重减轻、恶心及腹泻。少见症状包括黄疸、消化道出血、肠道梗阻。儿童患者体检时可触及腹部包块[13]。有单独的病例报道，胰母细胞瘤可分泌肾上腺皮质激素导致Cushing综合症。影像学显示胰母细胞瘤大而边界清楚，分布不均，可有钙化。胰母细胞瘤具有恶性肿瘤的典型临床特征，常表现为局部浸润、转移/复发，部分可发展为神经和血管周围浸润。据文献报道其好发转移部位为肝脏、淋巴结和肺脏。首诊时约17%的患者发生远处转移，其中发生肝脏转移约88%。

3.4 影像学特点

婴幼儿胰母细胞瘤术前诊断的主要手段是超声、CT、MRI，但对于成人胰母细胞瘤的诊断尚存在许多争议。胰母细胞瘤在超声图像上主要表现为胰腺部位可探及实质性肿块，内部回声不均匀，有时可见点状增强，并见有血流信号，肿块有时压迫周围组织，肿块位于胰头部可见总胆管扩张及肝内胆管扩张现象[17]。在CT上胰母细胞瘤显示为一巨大的边界清楚的分叶状肿瘤，可伴有钙化[7]，在少数患者可见肝脏转移。MRI在T1WI加权相上呈低信号，但T2WI加权相上呈高信号[18-19]。当肿瘤内伴有出血时，T1WI和T2WI加权相均呈高信号[7]。

3.5 病理组织学特点、免疫组化特点

胰母细胞瘤诊断目前主要依靠组织病理，病理特点如下：①具有包膜；②明显的腺管、腺泡样结构，有鳞状小体和含有酶原颗粒的细胞结构；③瘤细胞由多源性胰腺细胞组成，同时表现为腺样分化、内分泌分化和腺管分化。

3.5.1 胰母细胞瘤的组织学特点 ①大体观：肿瘤常有部分包膜，直径5～14 cm，平均大小10 cm，切面大部实性，个别囊性，分叶状，质软，鱼肉状，可有出血、坏死、钙化、囊性变[20]。②镜下观：上皮成分细胞丰富，被纤维间隔成边界清楚的上皮细胞岛，低倍镜下呈“地图样”外观。多角状肿瘤细胞巢构成的实性区域，与具有极向的肿瘤细胞围绕小腔隙排列形成明显腺泡分化的区域交替出现。罕见病例中可以见到内衬含有黏液的细胞的大腺腔[13]。核仁明显单个，肿瘤细胞核中度异型。鳞状小体是胰母细胞瘤的特征性结构，从大的胞浆宽的上皮样细胞岛到梭形细胞构成的漩涡状细胞巢均可，伴明显的角化[13，20]。细胞核比周围的细胞大，椭圆形；生物素聚集在细胞核内导致细胞核空；核仁不明显。鳞状小体的密度和分布在不同的病例和同一病例不同的区域差异大。上皮成分分化成特征性的鳞状小体结构及腺管，腺泡状，其多表达上皮性标记如CK和EMA，部分表达Syn、CgA等内分泌标记，而不表达Vimentin；上皮成分周围可见疏松的圆形或短梭形小细胞，表达少量的SMA和Desmin，提示有平滑肌分化，并有部分表达CD68[8]。除了腺泡细胞分化和鳞状小体，实性区域某些细胞核的特点提示还可有神经内分泌分化，但形态特点和免疫组化关联性不强。另外，更加原始的小圆细胞成分及有粘液细胞被覆的腺样裂隙可见。

3.5.2 胰母细胞瘤的免疫组化特点 PBL表达角蛋白，包括CK8，18，19。有腺泡细胞分化方向的细胞PAS和消化后PAS阳性，免疫组化表达胰酶，这些标记物局灶阳性，有时仅局限在有腺泡形成的区域。导管分化标记物如CEA，DUPAN-2和B72.3超过半数病例可阳性。大多数时候，表达腺泡细胞分化的比例要超过导管和神经内分泌分化的比例。20%有甲胎蛋白阳性，特别是血清学有甲胎蛋白的病例里。免疫组化不能帮助界定鳞状小体的分化方向。鳞状小体细胞核内有丰富的生物素，可非特异性标记许多免疫组化标记物，可以使鳞状小体更明显。本例患者CK7、CK20和Villin均阴性，基本排除胰腺的上皮性肿瘤。内分泌标记CgA和Syn阴性排除神经内分泌肿瘤。CK19、PAS、和α-ATT阳性，Hepatocyte和AFP阴性均支持胰母细胞瘤诊断。

3.6 鉴别诊断

鉴别诊断包括胰腺导管细胞癌、胰腺腺泡细胞癌、胰腺囊性-实性肿瘤、胰腺内分泌肿瘤等。①胰腺导管细胞癌。儿童少见，核异型性明显，有产生粘液的腺体，无鳞状小体。②胰腺腺泡细胞癌。单一细胞群，有实性和腺泡区结构，无鳞状小体及细胞性叶成分；儿童胰腺肿瘤如镜下以腺泡结构为主，但不显示鳞状小体时也应考虑胰母细胞瘤，而成人则应考虑腺泡细胞癌[20]。③胰腺囊性-实性肿瘤，女性多见，10岁以下患儿少见，镜下无腺泡和导管结构，亦无鳞状小体，有特征性乳头状结构，较少发生转移死亡。④胰腺内分泌肿瘤，10岁以下少见，有特异性临床表现，肿瘤一般小于2 cm，可为实性和腺泡生长，无鳞状小体和间质成分。⑤其它：神经母细胞瘤、肾母细胞瘤及肝母细胞瘤等转移到胰腺尽管极其少见，但如临床提示，也要考虑到。

3.7 治疗与预后

胰母细胞瘤是1种恶性肿瘤。35%的患者有淋巴结或肝转移，还可以出现更为广泛的播散。缺乏转移证据的儿童患者预后较好，多数患者经手术联合化疗可治愈。已有转移的儿童患者或成人患者预后则较差，通常是致死性的，平均存活时间1.5年。但是某些儿童患者对化疗反应较好。

3.7.1 治疗 ①手术治疗：根治性切除手术是治疗本病的最主要方法。胰母细胞瘤应首选外科治疗，如能实施，常能获得良好的疗效。根据肿瘤部位、大小、局部浸润及远处转移的情况，可行胰十二指肠切除术、胰体尾切除、单纯肿瘤切除术等[13]。②化疗：化疗作用敏感，但作用短暂而局限，不能切除、转移病灶或术前为使肿瘤病灶缩小时可选择化疗。常用的化疗方案有IVA(异磷酰胺、长春新碱、更生霉素)、CDDP-Doxo(顺铂、阿霉素)、PVB(顺铂、长春新碱、博来霉素)、VAC(长春新碱、防线菌素D、环磷酰胺)、VCAD(长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)、OPEC(长春新碱、环磷酰胺、顺铂、足叶乙甙)等。③放疗：若肿瘤无手术机会且对于化疗不敏感，可选用放疗。Griffin等[21]曾报道用直线加速器治疗胰母细胞瘤术后局部复发的病例，经7周系统放疗，瘤体逐渐缩小，最后消失，随访2年无复发。④转移灶的治疗：关于转移灶的治疗的报告目前较少，Belletrutti等[1]报道使用吉西他滨二线治疗胰母细胞瘤肝转移病灶后多阶段手术切除肿物成功治愈患童。本例患者行胰母细胞瘤肝转移瘤术后随访14个月，患者一般状况良好，未再出现复发，并定期体检复查。

3.7.2 预后 文献报道胰母细胞瘤是具有治愈潜能的恶性肿瘤，总体胰母细胞瘤的生存率约50%，早期诊断并给予有效的治疗，预后明显好于胰腺癌[22]。能局部切除的患者手术预后好，5年生存率约65%。不能手术切除的患者生存期不超过5年。完全切除后，18%的患者平均20个月后局部复发，26%同时发生转移，导致预后更差的因素包括转移和不能切除。成人的预后比儿童更差，其中一个原因可能是儿童无转移，边界更清楚，生物学行为更惰性。甚至成人病例有以上特点时，可长期无瘤生存。治疗复发、有肿瘤残余、不可切除或转移病例时化疗和放疗起到重要作用。

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(编辑：吴小红)

Analysis of Clinicopathological Features of Pancreatoblastoma

TIANYuwang，ZHANGLiying，XUChunwei.

Objective To investigate the clinicopathological features of pancreatoblastoma and diagnosis.Methods Clinical data of 1 cases of multiple metastatic pancreatoblastoma was retrospectively studied，and treatment and differential diagnosis were analyzed.Results Microscopic examination of pancreatoblastoma liver metastasis：liver tissue in strip map，arranged in the shape of tumor tissue，tumor cells arranged in a clear boundary of irregular island，separated by fibrous stroma，low magnification was "map" appearance，part in acinar，local formed glandular cavity，visible squamous corpuscles.The results of immunohistochemical staining：CK7 (-)，CK20 (-)，Villin (-)，CK8(+)，CK18(+)，CK19 (+)，EMA(+)，CgA (-)，Syn (-)，Ki-67 (positive rate 5%)，AFP (-)，α -ATT (+)，Hepatocyte (tumor cells，liver cells +).Pathological diagnosis was pancreatoblastoma.Patients did not receive postoperative radiation and chemotherapy，followed up for 1 years without recurrence.Conclusion Pancreatoblastoma is mainly see on children，and seldom on adults，it is a rare malignant exocrine pancreatic cancer，squamous corpuscles are its histological characteristic change，it has the feature of multi-directional differentiation，which may originate from primitive pluripotent cells，it should be distinguished from other pancreatic tumor during diagnosis，its prognosis is better than adult pancreatic cancer.

Exocrine pancreatic cancer;Pancreatoblastoma;Squamous corpuscles

100700 中国人民解放军北京军区总医院

许春伟

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.039

R735.9

A

1001-5930(2015)11-1713-04

2014-12-22

2015-04-07)

TheGeneralHospitalofBeijingMilitaryAreaofPLA，Beijing，100700