他汀类药物的不良反应与临床合理应用

王兰

摘要：目的：探究他汀类药物在临床应用中对患者造成的常见不良反应及其发生的机理，为临床合理用药提供相关研究的数据支持。方法：回顾性分析我院在2013年1月-2015年1月，2年间，临床应用他汀类药物治疗的患者的资料，并结合相关文献资料，分析他汀类药物应用治疗的效果，及产生不良反应患者的临床表现，并进行原因分析，寻找预防及处理措施，为他汀类药物的临床合理用药提供依据。结果：本次研究中全部257例患者中，发生不良反应的患者有21例，占8.17%，造成患者药物不良反应的原因包括：性别因素，年龄，用药剂量，药物配伍等，患者表现出的不良反应主要包括神经肌肉系统反应、肝肾损伤、消化系统症状及皮肤症状等。临床上对患者应用他汀类药物时，需监测患者的血清丙氨酸转氨酶或磷酸肌酸激酶，患者一旦出现用药相关的临床不良反应，需要对患者进行减量或停药的处理。结论：深入研究他汀类药物造成的不良反应发生的相关原因，提出有效的预防和治疗措施，对于临床合理有效的应用他汀类药物具有重要的临床价值。

关键词：他汀类药物 ；不良反应 ；临床合理应用

【中图分类号】R365 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602（2015）06-0240-02

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够有效地减少细胞内胆固醇的合成，具有调节血脂的作用，此外，他汀类药物还有改善内皮功能、抗血小板、抗栓、抗炎及促进冠脉内皮释放一氧化氮等作用，因而，能够预防斑块破裂、出血、血栓形成，有稳定斑块，减少心血管事件发生的作用，是目前应用最广泛的调脂药物 [1-2]。他汀类药物对于预防心血管疾病，治疗高脂血症、心力衰竭等具有重要的临床价值，在临床得以广泛应用，但他汀类药物在临床应用过程中会产生许多不良反应，如少数案例会表现为严重的肝肾损害，严重时会造成死亡时间的发生，因此此类药物的合理用药问题引起了广泛关注，本文笔者就我院在近年来应用此类药物的患者资料进行了回顾性分析，结合相关研究文献，对药物不良反应产生的原因、预防及处理措施做了总结，现将过程总结报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

笔者在本次研究中所选用的257例服用他汀类药物的患者，均为我院在2013年1月-2015年1月，2年间收治的，用药目的为调节患者血脂，预防心血管系统事件的发生，患者年龄在（23-75）岁，平均为（64.3±10.2）岁，其中发生各类不良反应的患者共有21例，占8.17%，其中表现为神经肌肉系统反应的患者有7例，肌肉症状表现为：患者肌肉无力，疼痛，实验室检查可见肌酸磷酸激酶升高，患者发生横纹肌溶解，神经症状表现为：抽搐及头痛。其中发生肝肾损害的患者有6例，实验室检查可见患者的转氨酶升高，食欲下降；肾损害的患者表现为：尿液呈现棕色，严重患者出现少尿或多尿。发生消化道症状的患者有2例，患者表现为腹泻并食欲下降，其中发生皮肤症状的患者有6例，患者表现为皮肤瘙痒，及荨麻疹，1例患者出现相关性脱发。发生各类不良反应的21例患者中，有男性患者14例，女性患者7例，

患者年龄在（59-74）岁，平均为（72.5±1.4）岁。

1.2 纳入和排除标准

纳入排除：所有入选患者均为我院收治的在研究选取样本时间多内服用他汀类药物的患者，所有患者入院查体结果显示，均肝肾功能良好。

排除标准：排除有免疫系统疾病，血液系统疾病，及皮肤病的患者，排除肝肾功能严重不全的患者。

1.3 研究方法

回顾性分析本次研究中所选用的257例患者的病历资料，对患者的用药种类、持续用药时间及药物用量的数据进行统计，对数据进行处理，同时查阅相关研究文献，分析他汀类药物应用治疗的效果，对产生不良反应患者的临床表现进行记录和统计，并进行原因分析，寻找预防及处理措施，为他汀类药物的临床合理用药提供依据。

1.4 统计学方法

使用统计软件SPSS20.0分析本次观察数据，其中计量资料用（ ±s）表示，计量资料用t检验，计数资料用X2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

本次研究中全部257例患者中，发生不良反应的患者有21例，占8.17%，其中表现为神经肌肉系统反应的患者有7例，肌肉症状表现为：患者肌肉无力，疼痛，实验室检查可见肌酸磷酸激酶升高，患者发生横纹肌溶解，神经症状表现为：抽搐及头痛。其中发生肝肾损害的患者有6例，实验室检查可见患者的转氨酶升高，食欲下降；肾损害的患者表现为：尿液呈现棕色，严重患者出现少尿或多尿。发生消化道症状的患者有2例，患者表现为腹泻并食欲下降，其中发生皮肤症状的患者有6例，患者表现为皮肤瘙痒，及荨麻疹，1例患者出现相关性脱发。造成患者药物不良反应的原因包括：性别因素，研究结果来看，发生用药后不良反映的男性患者，明显多于女性患者，（P<0.05），结果具有可比性，此次研究取样数量较少，但参照相关文献的研究结果来看，一上结论仍旧成立，结果证实，出现用药不良反映的患者平均年龄较大，证明年龄越大的患者更容易出现用药不良反应，（P<0.05），结果具有可比性，用药剂量越大，患者越容易出现用药不良反应（P<0.05），结果具有可比性，药物配伍也是患者用药不良反应出现的相关原因，下文中会有相关说明。

3临床合理用药的分析

他汀类药物的降脂作用机制为竞争性抑制胆固醇合成的限速酶--羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶，从而减少细胞内的胆固醇水平，这一机制也能够上调肝脏低密度脂蛋白胆固醇受体水平，从而降低循环中的 LDL-C[3]。同时有相关研究证实他汀类药物在预防心血管事件中的重要临床价值，其作用机制为增加内皮型一氧化氮合酶成酶的活性，促进血管内皮细胞合成和释放一氧化氮，同时还可以降低内皮素-1合成，他汀类药物还具有改善内皮细胞功能的作用；可减少动脉粥样硬化患者血管内皮中斑块的生成和发展，并且具有 抑制血小板黏附和聚集的作用，避免血栓形成，造成心血管事件。他汀类药物按照来源可分为三类，包括：①真菌衍生 物，如 洛 伐 他 汀、普 伐 他 汀、辛伐他汀； ②真菌衍生物分离提纯得到的化合物，如美伐他汀；③人工合成化合物，如氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等[4]。他汀类药物目前在临床主要应用于调节血脂及预防心血管疾病，因为其有明显的调节血脂和保护血管内皮的功能，已有研究证实他汀类药物对心血管疾病的二级预防作用，既往没有心血管疾病的患者中，使用他汀类药物能够使心血管疾病的发生率降低达 15%，各种原因引起的死亡率降低 9%[5]。对于有心血管事件风险的患者，将他汀类药物作为一级预防应用的用药量及开始用药时间的相关研究具有重要意义。他汀类药物对于治疗心力衰竭患者的作用效果尚不明确，但有相关实验结果证实在发生慢性心力衰竭的患者中，以往应用过他汀类药物的患者相对于从未使用过他汀类药物的患者来说，患者的死亡率和再住院率显著降低[6]。他汀类药物在临床应用中的长期影响来看，可能有诱发2 型糖尿病的风险，2 型糖尿病患者本身就是心血管疾病的高危人群，已有相关研究证明，对于此类患者预防性应用他汀类药物能够显著降低其心血管疾病的发生率，但也有研究证实，应用他汀类药物有增加2 型糖尿病的发生风险。与其诱发2型糖尿病的风险相比，其降低心血管事件的價值更为重要，因此目前临床仍将其作为是治疗脂代谢紊乱的一线药物。

4讨论

他汀类药物是目前临床应用最为广泛的一类降脂药物，同时也具有较高的安全性，当仍有一定比例的患者会产生各种用药后不良反应，有些反应较为轻微，不会对患者造成较为严重的伤害，但是极少数患者可能出现较为严重的症状，如肝肾损害和横纹肌溶解，可危及患者生命，因此关于他汀类药物临床不良反应的相关研究得以被重视，他汀类药物的肝毒性有明显的剂量依赖性质，患者需立即停药，患者可见明显的肝细胞损伤，实验室相关检查可见丙氨酸转氨酶（ALT） 水平超高。他汀类药物的肌毒性也可诱发危及患者生命的相关并发症——横纹肌溶解症，目前对于他汀类药物引起患者此种表现的原因主要有以下几种观点主要包括：肌膜胆固醇降低，异戊间二烯化合物耗竭，线粒体功能损伤，泛素或辅酶 Q10合成抑制，细胞钙稳态的破坏等[7]。他汀类药物的调节血脂作用可使血浆胆固醇水平迅速下降，与此同时细胞内的胆固醇却仍旧维持高水平状态，因此破坏了细胞膜和血浆血脂之间的动态平衡，为了缓冲这种巨大变化。肌纤维膜胆固醇过量消耗，细胞膜变成不稳定状态，造成横纹肌溶解的发生。他汀类药物在发挥保护心血管内皮作用时会抑制HMG-CoA 的还原，同时也就造成HMG-CoA 还原途径的副产物异戊间二烯化合物的产生，造成横纹肌细胞内钙离子浓度的异常增加，异常激活胱天蛋白酶，导致细胞死亡[8]。他汀类药物在发挥作用时会抑制辅酶 Q10的前体-甲羟戊酸的合成，因此辅酶 Q10的生物合成受到抑制，而辅酶 Q10是线粒体中电子传递链的重要组成成分，因此横纹肌中的线粒体的呼吸链功能受到破坏，可造成细胞损伤进而死亡。肌毒性对患者造成的损伤可表现为实验室检查可见的短暂磷酸肌酸激酶（CK） 增高、患者可感觉肌肉疼痛和抽搐、肌无力，疲劳，运动后感觉尤其明显，其中最为严重的可危及患者生命的并发症为横纹肌溶解症。有相关研究证实，绝大多数的肌肉症状出现在患者使用他汀类药物的1个月左右，也有少部分患者在半年后才开始表现症状。肌毒性有一定的药量依赖性，出现相关症状的患者在停药几周至几个月内便可恢复正常没症状消失，但仍有小部分患者在停药后肌肉损伤现象仍可见症状，甚至严重化。对于他汀类药物的不良反应，预防及治疗措施必不可少，对于他汀类药物的肝肾损伤现象，可在患者用药前就进行肝肾功能检查，对于肝肾功能不良的患者，慎重选择应用药物，并在用药期间定期进行相关功能检查，以便及早发现相关不良反应，并采取积极的处理措施，可对患者及家属进行健康宣教，使其形成意识，可自我监测，患者如出现纳差、精神状态差、黄疸等，则要考虑是他汀类药物的副作用。此时如果 ALT 或天门冬氨酸转氨酶（AST） 水平低于 3 倍正常值，则无需特别处理，这种现象一般是暂时的且无肝损伤症状，但 ALT 或 AST 水平高于3 倍正常值时则需停药[9]。他汀类药物的肌毒性与剂量呈明显相关性，以西立伐他汀表现最为明显，该药的肌毒性在相关研究中表现出明显的阈效应，具体表现为低剂量<0. 3 mg时，无明显肌毒性，剂量在 0.4mg 时，不良反应发生率骤然上升至 1. 5% ，表明这一浓度可能为西立伐他汀的肌毒性阈浓度，当剂量升至 0.8 mg 时，不良反应发生率则升至 2% 以上[10]。目前临床上针对他汀类药物的肌毒性，尚无明确的而有效的预防和治疗措施，但有相关研究证实，他汀类药物在与生物活性药物联合应用时，他汀类药物诱导的肌毒性反应发生率明显降低，如二十碳五烯酸（EPA），二氯醋酸，NO，鲨烯合成酶抑制剂拉帕司他醋酸盐（TAK-475） ，都可减轻和缓解他汀类药物引起的肌毒性症状。

5小结

他汀类药物对于调节血脂，治疗高脂血症患者及作为预防性应用的药物，降低心血管事件发生的几率方面，在目前临床上都具有不可替代的重要應用价值，目前对于他汀类药物并发症的预防和治疗的相关研究也取得了一定的进展，但在临床用药时，仍需谨慎小心。

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