强直性脊柱炎的研究进展

冯方 孙永强

【摘 要】 从现代医学关于强直性脊柱炎的病因病机、诊断及治疗等方面进行综述，以期为强直性脊柱炎的临床诊断与治疗提供参考依据。

【关键词】 脊柱炎，强直性；病因病机；诊断；治疗；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.05.021

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种以中轴骨骼、脊柱及骶髂关节慢性炎症为主的全身性、进行性、独立性疾病，其病因不明，主要侵犯中轴关节，病变特点为椎间盘纤维化及其附近结缔组织钙化和骨性强直，骶髂关节炎为其病理标志及早期病变，发病年龄多在15～30岁，30岁以上及8岁以下发病者少见，曾被认为男性多见，现有报道指出本病在两性分布上基本相等[1]。

AS患病率可因种族的不同而有差异，多为0.2%～0.4%，我国约为0.3%[2]。本病多呈上行性发展，一般先侵犯骶髂关节，逐渐累及腰、胸、颈椎，最终形成AS后期特征性姿势。临床表现多为炎性腰背痛、僵硬、活动受限，亦可有外周关节炎、肌腱端病、眼炎及其他关节外表现[3]。其病理演变过程主要是韧带附着部炎性病变，通过反应性硬化、吸收，导致骨化形成，发展至椎体方形变，形成骨桥，终至椎体呈竹节样改变及其他局部骨化。AS发病多呈隐匿性，病程长，后期可致脊柱或受累关节发生骨性强直，行走困难，甚至终生残疾，严重影响生活质量。现将近年来现代医学对AS的认识及研究进展概述如下。

1 病因病机

近年来，现代医学对AS发病原因及机制的研究取得了很大进展，但尚未完全明确，一般多认为与遗传、环境、内分泌失调及自身免疫功能有关[4]。①遗传因素：AS具有高度的遗传倾向。20世纪70年代，Schlosstein等[5]研究发现AS与HLA-B27密切相关。刘鸿春等[4]采用磁珠酶免疫分析法检测259例AS患者的HLA-B27，证实HLA-B27阳性的AS患者较阴性者发病症状重、急性前色素膜炎多、中轴关节受累重，并有明显的家族聚集性。一项对双胞胎的研究显示，同卵双胞胎HLA-B27阳性患病一致率是63%，而异卵双胞胎患病一致率是23%[6]。另有报道发现，在7例HLA-B27阳性的AS患者的一级亲属中，HLA-B27阳性者占48.5%，AS发病率达24.2%，明显高于普通人群[3]。②环境因素：一般认为与感染有关[3]。据国内外大量与细菌感染相关的报道显示，AS的发生与多种细菌及衣、支原体的感染相关[7]。国外学者在对墨西哥的AS患者进行流行病学调查后得出，50%的AS患者有微生物感染史[8]。③内分泌因素：研究发现，不同性别患者之间HLA-B27的差异提示，AS可能与体内激素水平有一定的关系[5]。Kebapcilar等[9]研究发现，AS患者中存在下丘脑-垂体-肾上腺轴受损的情况，原因在于对这类患者注射促肾上腺皮质激素后患者体内的激素分泌无显著增加，这提示内分泌因素很可能是AS的一个致病因素。④自身免疫因素：在AS患者体内，各种免疫细胞会出现异常。李旅萍等[10]研究显示，在AS患者中都存在Th1及Th2比例失调，Th1/Th2比例升高的现象。李天旺等[11]研究显示，活动期AS患者的外周血单个核细胞的白细胞介素-8表达明显高于正常对照者。

2 诊断标准

AS的诊断主要依据临床表现及放射线证据。现代医学对AS诊断有不同的标准，现多沿用1984年修订的纽约标准[12]。具体内容：①下腰背痛持续至少3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；②腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③胸廓扩展范围小于同年龄和性别人群的正常值；④双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级。肯定AS：患者具备④并分别附加①～③条中的任何1条。可能AS：患者符合3项临床标准或者符合放射学标准而不具备任何临床标准。

AS纽约标准中X线骶髂关节炎分级：0级，正常；I级，可疑变化；II级，轻度异常，可见局限性侵蚀、硬化，但关节间隙无变化；III级，明显异常，为中度/进展性骶髂关节炎，伴有以下1项或1项以上改变：侵蚀、硬化、关节间隙增宽/狭窄，或部分强直；IV级，严重异常，完全性关节强直。

1984年修订的纽约标准对正确诊断AS提供了一个较可靠的依据，但在临床实际工作中，AS的诊断极易造成误诊、漏诊[13]。其中AS诊断的误诊、漏诊主要原因包括：①炎性腰背痛症状出现的滞后；②骶髂关节炎的影像学表现一般出现较晚，但仍被列为诊断AS的必要条件；③缺少特异性的实验室指标或者临床表现。

3 治 疗

3.1 治疗原则及目的 AS至今尚无根治方法，但是可以通过早期诊断、早期治疗控制症状并改善预后。治疗原则：抓好早期治疗，控制中期发展，改善晚期症状，矫治障碍关节[14]。治疗目的：①控制炎症，缓解症状；②防止脊柱、髋关节僵直畸形及脊柱并发症；③最大限度恢复患者身体功能，提高生活质量；④避免治疗所致副作用。2010年，国际评估AS工作组（ASAS）提出，最佳的AS管理方案要求结合非药物治疗和药物治疗的方式。

3.2 非药物治疗 ASAS提出的关于AS患者的非药物治疗建议包括患者教育与定期锻炼，进行个人和集体的物理治疗。对患者及家属进行关于AS的知识教育，同时劝导患者进行适当的功能锻炼，在站立、坐卧等情况下保持良好的生理姿势，必要情况时采取一定的物理治疗，对预防AS疾病的发展、复发有很大意义。一般来说，非药物疗法贯穿整个治疗过程。杨维晓等[15]通过对50例AS患者的健康教育，使患者对AS有一定的认识，并保持良好心态，减轻了患者的心理及经济负担，提高生活质量，在控制病情发展及复发方面取得了令人满意的效果。徐金芝等[16]研究证实，AS患者在专业医护人员指导下进行运动及接受教育的患者可以获得更多的益处。

3.3 药物治疗 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和ASAS提出的推荐治疗建议的药物包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物制剂、单纯镇痛药、糖皮质激素等。

3.3.1 NSAIDs NSAIDs是治疗AS疼痛和晨僵的一线药物[17]，可迅速改善患者症状，增加患者活动范围，但不能控制病程进展。无论急、慢性，早、晚期均可应用[18]。研究发现，NSAIDs不仅能改善AS患者的疼痛症状及功能，而且连续使用还能延缓放射学进展，特别是对于急性期反应指标高的AS患者，所得的益处可能要大于连续使用NSAIDs带来的不良反应的风险[19]。AS诊断及治疗指南指出，同时使用≥2种的NSAIDs不仅不会增加疗效，反而会增加药物不良反应，甚至造成严重后果；并认为通常使用2个月左右，待症状控制后可逐渐减量至停用。若1种NSAIDs类药物治疗2～4周疗效不明显，应改用其他类别的抗炎药，其中吲哚美辛缓解疼痛更为显著[20]。国内AS诊治指南[21]指出，应用NSAIDs时应重视其不良反应，主要是胃肠不适，少数可引起溃疡，甚至可危及生命；其他如高血压、高血钾、血尿、间质性肾炎等。

3.3.2 DMARDs 此类药物可缓解、改善病情，在一定程度上能阻止或减缓病变的组织器官遭到破坏。现在没有证据显示DMARDs（如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤）治疗中轴疾病是否有效。目前国内最常用的治疗方法是NSAIDs与柳氮磺吡啶联合应用[22]。

柳氮磺吡啶：此药有抗炎抗风湿作用，可减缓关节破坏进程，对改善外周关节病变有效，并可降低血清IgA水平[23]；同时还对前葡萄膜炎有预防复发和减轻病变的作用。其适应症为对已诊断为AS的患者无论病程长短、轻重以及是否有外周关节受累，均为首选[1]。因为柳氮磺吡啶起效较慢、抗炎作用欠佳，通常选用1种起效快的NSAIDs与其合用。其副作用常见有恶心、呕吐等胃肠道不适，肝肾功能损害，皮疹及局部过敏等[24]。服药期间应定期查血常规和肝功能。

甲氨蝶呤：仅对外周关节炎、腰背痛、虹膜炎有效，对中轴关节炎无明显改善作用[1]。一般对病情重，特别是有髋关节受累，用柳氮磺吡啶效果不显著时采用。Biasi等[25]研究证实，AS患者使用甲氨蝶呤3个月后，夜间疼痛、Sch?ber试验、指地试验、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）均有明显的改善。甲氨蝶呤使用时多采用小剂量，每周7.5～15 mg（耐受性好，不良反应小）。其不良反应有胃肠道不适、肝功能损害、肺间质纤维化、血细胞减少、脱发等[1]。

沙利度胺：此药具有免疫调节作用，治疗3～6个月时可使AS患者某些炎性指标明显下降，但停药后易复发。国外曾报道2例对NSAIDs、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等无效AS患者服用沙利度胺后ESR、CRP显著降低[26]。其不良反应主要有嗜睡、肝肾功能损害、血细胞减少及外周神经炎等。此药毒性大，可致胎儿畸形，禁用于妊娠期妇女。用药期间应定期复查血、尿常规及肝肾功能，而长期用药者应定期做神经系统检查。

3.3.3 糖皮质激素 此类药物具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，能迅速改善关节疼痛、肿胀症状。少数对NSAIDs反应欠佳，而DAMRDs又未完全起效时，可使用小剂量激素治疗。ASAS在AS管理建议中提出，目前不支持中轴疾病患者全身应用激素。但AS并发的单关节炎及附着点炎症也可局部使用激素。此药主要应用于局部，可改善症状，疗效可持续3个月左右，但不能改善病程，还会因长期治疗带来较大不良反应，且不能阻止AS进展，故不作常规使用[22]。不良反应主要有无菌性骨坏死、感染、骨质疏松、高血压等。

3.3.4 生物制剂 与上述其他药物相比，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂不仅可在1～2周起效，快速减轻症状，改善功能，还可改善AS的放射学进展[27]。目前生物制剂治疗AS已经过多项随机双盲安慰剂对照试验研究评估，总有效率达50%～75%[28]。试验表明，不间断使用TNF-α对AS疗效显著，而停药数周内容易出现病情复发，同时尚有输液反应、注射点反应，及增加感染机会等不良反应，且因其价格昂贵，患者经济负担重，因此尚不能成为AS常规治疗药物。此类药物主要用于治疗活动性或对抗炎药治疗无效的AS患者。

英夫利昔单抗：研究已证实，治疗后患者的外周关节炎、肌腱端炎、腰背痛及ESR、CRP等均显著改善。王红江等[29]研究表明，英夫利昔能快速改善AS患者症状、体征及功能，具有良好的安全性和耐受性。其用法为5 mg·kg-1，静滴，4周1次，通常治疗3～6次。

依那西普：依那西普是一种人可溶性肿瘤坏死因子受体，能可逆性地与TNF-α结合，竞争性抑制TNF-α与其受体结合，迅速改善临床症状及实验室指标。研究表明，依那西普对国内AS患者效果良好，可持续改善症状，起效迅速，副作用小，患者耐受性好[30]。其用法为25 mg皮下注射，每周2次，连续4个月。不良反应主要是感染及注射部位皮肤的过敏反应。

阿达木单抗：阿达木单抗是一种完全人源化的重组TNF-α IgG1单克隆抗体。马华等[31]通过ATLAS研究表明，阿达木单抗组较对照组缓解患者比例高，疾病活动性、功能、疼痛、CRP等均有显著改善。常用剂量为每次40 mg，皮下注射，2周1次。

3.4 外科治疗 AS晚期，患者脊柱、髋、膝等关节发生畸形强直，严重影响患者生活质量，而髋关节受累引起的关节间隙狭窄、强直和畸形是本病致残的主要原因。因此，为使髋关节痛得到控制，功能恢复良好，人工髋关节置换术就成为一个切实可行的解决办法。王贵清等[32]通过对11例（22髋）AS并髋关节强直患者行全髋关节置换术，患者髋关节功能明显改善，髋关节畸形得到矫正，生活质量明显提高。同时针对脊柱畸形等问题，可行脊柱矫形术等以改善患者生活质量。

4 小 结

近年来，现代医学在改善AS患者病情、减轻症状、提高生活质量等方面显示出了较显著的优势，但对AS的研究仍存在一些不足之处，如缺乏规范、统一的病因病机、诊断标准；治疗方面缺乏统一的标准，药物虽呈多样化，但缺乏药物长期疗效研究依据，而且多在治疗的同时给患者带来不良反应，甚至弊大于利。因此，在今后研究中，制订统一、科学、合理的诊断及治疗标准势在必行。在治疗方面，可由单一疗法逐渐向联合中医治疗方向发展，并配合适当功能锻炼、患者教育及心理疏导等辅助疗法，以提高患者日常生活质量，同时还要重视个体化治疗，为每个患者提供科学、合理、适当的治疗方案，最大可能地减轻疾病带来的痛苦。

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收稿日期：2014-12-20；修回日期：2015-01-27