(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸的合成研究及工艺改进

冯柏成，于洪强，解 东

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸作为一种重要的精细化工原料，是很好的手性酰基化试剂，而且可以手性识别，可作为对氨基衍生物如R，S-胺、R，S-氨基酸酯等的拆分试剂。另外，它的同类物质硫代噻唑烷羧酸也是很好的手性酰基化试剂[1]。(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸能与醇反应生成酯,这些酯能干扰黑色素的合成并且去除皮肤的死细胞[2]，可用于化妆品的添加。

(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸是一种重要的有机合成中间体，目前已知的合成方法为：L-半胱氨酸盐酸盐和氯甲酸苯酯通过亲核加成消除反应[3]制备，L-半胱氨酸盐酸盐和氯甲酸乙酯也是通过亲核加成消除反应制备，但是此方法由于亲核试剂的原因产率低；(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸酯的水解[4]反应为酸和醇酯化反应的逆反应，对于工业化来说不经济；L-半胱氨酸盐酸盐与固体光气反应[5]，固体光气在反应过程中有光气产生，对设备要求严格，不安全。

作者选择L-半胱氨酸盐酸盐和氯甲酸苯酯为主要原料合成(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸，并通过调节反应条件对合成工艺进行优化，合成目标产物，绿色安全，原料利用率高，对工业化具有积极的指导意义。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

L-半胱氨酸盐酸盐：食品级，质量分数99%，河南盛之德商贸有限公司；氯甲酸苯酯：化学纯，无锡贝诺精细化工有限公司；甲苯：化学纯，天津迪博化工股份有限公司；氢氧化钠、乙酸乙酯：化学纯，天津化学试剂三厂。

JJ-1 1000W型精密增力电动搅拌器、DF-101S型恒温油浴：巩义市英峪予华仪器有限公司；BILON-RE2LB型旋转蒸发仪：上海比朗仪器制造有限公司；Bruker500M型核磁共振仪：德国布鲁克公司；WZZ-2SS型旋光仪：上海物理光学仪器厂。

1.2 实验步骤

将NaOH 70 g(17.5 mol)加入440 mL水中溶解，并倒入烧瓶，降温至5～6 ℃。将L-半胱氨酸盐酸盐88 g(0.5mol)加入烧瓶中，氮气保护，搅拌5 min，升温至25 ℃，将氯甲酸苯酯109.55 g(0.7 mol)加到175 mL的甲苯中混合，用滴液漏斗滴加到烧瓶中，滴加完毕，水浴升温至40 ℃，反应2 h。将混合液倒入分液漏斗，分液，保留水相，并加100 mL甲苯搅拌10 min，分液留取水相。室温(31 ℃)下加盐酸约80 g于水相，调节pH值。搅拌水相30 min,得沉淀，静置，抽滤得白色沉淀38.06 g。剩余液体约500 mL，用乙酸乙酯萃取，旋蒸得固体15 g，共得53 g。将40 mL水和40 mL 盐酸混合，将白色沉淀加到混合溶液中搅拌并升温至使其溶解，后降温至使其重结晶，测定熔点为169～171 ℃。

2 结果与讨论

2.1 实验机理

(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸合成反应方程式见图1。

图1 (L)-2-氧代四氢噻唑-4-羟酸合成反应方程式

根据上述反应方程式，可能的反应机理见图2。

图2 (L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸合成反应机理

在碱性环境下，一部分氢氧化钠先中和L-半胱氨酸盐酸盐中的盐酸，同时巯基变为硫负离子，氯甲酸苯酯中羰基碳受电负性影响呈现正电性，与硫负离子结合形成巯酯，由于RNH2为亲核试剂，与分子内酯基发生分子内的亲核加成消除反应[6]，从而得到产物。

2.2 不同实验条件对反应的影响

2.2.1 n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)对收率的影响

原料配比对实验结果影响较大，在反应温度38 ℃，反应时间2h，pH=13的条件下，考察不同n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)对产物收率的影响，实验结果见图3。

由图3可见，随着n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)的增高，反应产率也在增高，在物质的量比达到1.6之后曲线变平缓，产率增加幅度变小，可能在此条件下，原料的利用率已达到饱和，继续增加物质的量比对原料转化率影响较小，所以，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)=1.6即为较好的原料配比。

n(氯甲酸苯酯)∶ n(L-半胱氨酸盐酸盐)图3 n(氯甲酸苯酯)∶ n(L-半胱氨酸盐酸盐)对产物收率的影响

2.2.2 反应温度对收率的影响

温度对反应的影响比较直观，温度太低，反应可能不发生或转化率极低，而温度太高可能会有副产物生成甚至促成原料分解，所以合适的反应温度对反应来说至关重要。在n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)=1.6，反应时间2 h,pH=13的条件下，考察反应温度对产物收率的影响，结果见图4。

t/℃图4 反应温度对产物收率的影响

由图4可见，在相同的反应时间内，10 ℃时产物的收率只有5.3%，随着温度的提高，产品的收率也在提高。在40 ℃时达到60%以上。继续将温度升高，则产品收率开始下降。这是由于过高的温度导致了副反应的发生或者反应产物开始分解，虽然原料转化率在提高，但是反应的选择性在下降，最终导致了产物收率的下滑。结果表明：40 ℃是较好的反应温度。

2.2.3 反应时间对收率影响

在最佳反应温度40 ℃，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)=1.6，反应pH=13，不同反应时间下进行反应，得到反应时间对收率的影响，结果见图5。

t/h图5 反应时间对产物收率的影响

由图5可见，随着反应时间的延长，产物收率也在上升，前段收率上升较快，后段上升较缓，这是由于反应产物分解或副产物生成使产物收率变小。总之，反应时间2 h较为合适。

2.2.4 不同的碱性环境对反应收率影响

对于大多数反应来说，不同的pH值对反应快慢及反应转化率有很大影响，作为催化剂，碱性试剂能降低反应活化能，使反应更容易进行。在用碱性试剂考察反应收率时，反应原料配比、反应时间和温度设定为最佳条件，即n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)=1.6，时间2 h，温度40 ℃，考察不同pH值对反应收率的影响，结果见表1。

表1 pH对产物收率的影响

由表1看见，不同的碱性环境下收率不同，pH=13～14时，反应收率最高，pH=11～12收率次之，pH=7～8收率最低。

2.2.5 正交实验结果分析

以(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸的收率为考察指标，采用L9(34)安排正交实验，选取溶液的pH值(A)、反应温度(B)、反应原料n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)(C)和反应时间(D)，正交实验因素水平表见表2。

表2 正交实验因素水平表

按正交实验计划表安排实验，结果见表3。

表3 正交实验结果

从极差分析可以看出，各反应因素对产物收率影响规律是A>D>C>B,最佳反应条件是A1B2C2D2，即反应温度40 ℃，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)=1.6，反应时间2 h，反应液pH=13～14。

按最佳反应条件进行实验，得出(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸的收率可达65%～67%。

2.3 检测

(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸的定性是用核磁共振检测，用DMSO溶解进行1H谱检测，结果见图6。

δ图6 (L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸的1HNMR谱

文献值为1H NMR (400 MHz,[D6]DMSO):δ=13.22 (br s,1H),8.45 (s,1H),4.40 (ddd,J=1.3,3.4,8.6 Hz,1H),3.72 (dd,J=8.6,11.4 Hz,1H),3.46(dd,J=3.4,11.4 Hz,1H)。所做核磁图谱与文献值对应出峰时间吻合。

熔点检测为169～171 ℃，与文献值168～170 ℃接近。

3 结 论

研究了(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸的合成，得到较佳的反应条件：n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)=1.6，反应温度40 ℃，反应时间2 h，pH=13～14，产品收率65%～67%。

核磁检测结果与文献值接近，旋光度和熔点检测证明纯度较高。

[ 参 考 文 献 ]

[1] 李叶芝，郭纯孝，胡学山.(R)-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸的合成及其晶体结构[J].高等学校化学学报，1997,18(6)：898-901.

[2] 莱雅公司.新L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物及其用于护理皮肤的用途：CN，11594447[P].1996-12-21.

[3] Masahiko Seki，Masanori Hatsuda，Yoshikazu Mori，et al.A practical synthesis of (+)-biotin fromL-cysteine[J].Chem，2004，10：6102-6110.

[4] d'Ischia M，Prota G，Rotteveel R C.A facile synthesis of 2-oxothiazolidines of biological interest[J].Synthetic Communications，1987，17：1577-1585.

[5] Falb Eliezer，Nudelman Abraham.A convenient synthesis of chiral oxazolidin-2-ones and thiazolidin-2-onesa-sand an improved preparation of triphosgene[J].Synthetic Communications，1993，23：2839-2844

[6] Adelwoehrer Christian，Yoneda Yuko.Synthesis of the perdeuterated cellulose solvents N-methylmorpholine N-oxide (NMMO-d11) and N,N-dimethylacetamide (DMAc-d9)[J].Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2008，51：28-32.