孕产妇复发性流产与胰岛素抵抗相关性Meta分析

朱芬芳，赵荷兰，郑彤彤

(1.浙江省台州市三门县人民医院(中医院)妇产科，浙江 台州317100；2.浙江省温岭市第一人民医院产科，浙江 温岭 317500；3浙江省台州市中心医院妇产科，浙江 台州318000)

孕产妇复发性流产与胰岛素抵抗相关性Meta分析

朱芬芳1，赵荷兰2，郑彤彤3

(1.浙江省台州市三门县人民医院(中医院)妇产科，浙江 台州317100；2.浙江省温岭市第一人民医院产科，浙江 温岭 317500；3浙江省台州市中心医院妇产科，浙江 台州318000)

目的 对国内外发表的随机病例对照研究文章进行Meta分析，力图探明胰岛素抵抗(IR)是否增加孕产妇复发性流产(RSA)的风险。方法 使用计算机检索PubMed、Embase、Springer Link、中国生物医学文献数据库等数据库及手工检索相关期刊内自1996年1月至2014年1月之间发表的有关于RSA与IR关系的病例对照研究类国内外文献，按既定标准筛选后对入组文献进行质量评分，并使用Meta分析探究两者间关系。结果 分析中共计6篇国内外文献选入研究范围，RSA组共计432例孕产妇，对照组共计383例(均未见不良孕产史)。分析提示，两组孕产妇在空腹血糖水平差异无统计学意义的前提下，出现了RSA组患者空腹胰岛素数值相对升高及RSA组患者的胰岛β细胞功能受损较对照组严重；且RSA组患者的IR指数较对照组高，即IR指数>4.5的患者大多来自RSA组，差异具有统计学意义(OR=3.16，95%CI为1.7～6.8，I2=1.157，P<0.05)。结论 IR与RSA间存在一定相关性，其可能为RSA的原因之一。

复发性流产；胰岛素抵抗；Meta分析；相关性

孕产妇复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)的病因较为复杂，诊断的方法也相对局限，往往依据患者既往的不良孕产史进行诊断，欲做到早期诊断极为困难。近年研究显示，多囊卵巢综合征(PCOS)患者中50%～70%存在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，IR和伴随的高胰岛素血症在PCOS的发病机制中起着关键的作用[1]，而PCOS患者又占RSA患者的一大部分，所以有学者认为IR可能与RSA有相关性，同时也进行了相关的病例对照研究或动物研究[2]，但局限于样本少、参与研究的地区少、无统一的比较标准或各个研究所得结论偏差较大。为力图探明IR与RSA之间是否存在相关性及IR是否增加了孕产妇发生RSA的风险，本研究使用Meta分析的方法对于国内外发表的文献进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

为更好地避免偏倚风险，在研究开始之前先制定了纳入及排除的标准，且本研究严格依据Meta分析的报告规范进行分析。①研究类型：病例对照研究；②研究对象：符合RSA诊断的孕产妇及无不良孕产史的同期对照孕产妇；③纳入标准：同行评审并全文发表的国内外文献，使用的研究方法类似，并提供原始数据[如孕产妇的平均年龄、身体质量指数(BMI)、空腹血糖和胰岛素数值、IR指数等)]；④排除标准：文献数据不齐全，未提供原始数据，研究对象不同(如病例组中含有已确诊糖尿病或糖耐量受损的孕产妇)，重复发表的文献，非病例对照研究的文献。

1.2 检索方式

使用计算机检索PubMed、Embase、Springer Link、Web of Science、中国生物医学文献数据库等数据库及手工检索相关期刊，检索时间限制为自1996年1月至2014年1月。本研究未对语言进行限制，中文的检索词为“复发性流产”、“胰岛素抵抗”，英文的检索词为“recurrent spontaneous abortion”或“RSA”、“insulin resistance”或“IR”。

1.3 数据筛选

对检索得出的文献进行独立的审阅，首先阅读题目及摘要，初步排除重复发表及明显不符合纳入标准的文献；然后对初审的文章进行全文阅读，严格按照排除和纳入标准剔除不符合的文献，对于有争议文献经讨论决议是否纳入。对于最终纳入研究文献中的原始数据进行提取时需两名研究员共同完成，一名按要求录入数据，一名负责校对。提取的内容包括：文章的作者、发表时间、病例样本量、患者平均年龄、身体质量指数(BMI)、空腹血糖和胰岛素数值、IR指数等。

1.4 质量控制

由两名专业人员按照The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation(简称GRADE)系统推荐的分级方式进行文献的质量评价[3]，有高质量、中等质量、低质量及极低质量4个等级。基于病例对照研究所得数据中一开始就被认为是中等质量证据，本研究依据是否避免偏倚风险、数据精确性、可能存在的混杂因素等进行升级或降级，对于有争议的文献由第3方协助评级。

1.5 统计学方法

由Rev Man 5.1软件分析数据。首先对纳入研究的文献数据进行卡方检验和I2检验，对其异质性进行定性和定量的分析，定量变量效应致病P>0.1或I2<50%表明不存在统计学异质性；其次，绘制漏斗图识别其可能存在的发表偏倚；最后计量资料使用加权均数差表示，计数资料使用OR值表示。

2 结果

2.1 检索结果

检索所得文献，经过初步筛选后约为1 031篇，通过最后筛选并被纳入研究的只有6篇文献，评级均在高质量；包括中文1篇及外文5篇，各文献之间不存在研究异质性，其发表偏倚也在正常范围内；收入样本总数为815例，其中RSA组共计432例孕产妇，对照组共计383例(均未见不良孕产史)。

2.2 Meta分析结果

经分析提示，RSA组与对照组的空腹血糖差异无统计学意义(OR=2.24，95%CI:-1.3～6.8，I2=0.782，P>0.05)；RSA组空腹胰岛素数值较对照组高约2.15mIU/L，差异具有统计学意义(OR=2.15，95%CI:-1.0～3.1，I2=1.473，P<0.01)，见表1。

在比空腹胰岛素水平更好反映患者IR程度的胰岛β细胞功能情况(即空腹状态下其血糖值除以胰岛素值，如<4.5则表示功能受损)及IR情况的数值分析中(句子不通顺，不知所然，请重新组织语句)，可知RSA组孕产妇胰岛β细胞功能受损者所占比例较对照组高，即RSA患者多存在胰岛β细胞功能受损；RSA组患者的IR指数也较对照组高，即IR指数>4.5的患者大多来自RSA组，以上差异均具有统计学意义(OR=3.16，95%CI:1.7～6.8，I2=1.157，P<0.05)，见表2。

入选文献的数据间绘制的漏斗图表明Meta分析结果具有相对稳定性，各图形均为漏斗样对称分布，如图1和图2。

图1 空腹血糖与RSA相关性分析漏斗图

Fig.1 Funnel of correlation between fast blood glucose and RSA

图2 空腹胰岛素值与RSA相关性分析漏斗图

Fig.2 Funnel of correlation between fast insuline value and RSA

表1 空腹血糖及胰岛素数值与RSA相关性

表2 IR患者比例与RSA相关性[n(%)]

Table 2 Correlation between proportion of IR patients and RSA[n(%)]

文献 RSA组 对照组 OR(95%CI) 例数(n)IR胰岛β细胞功能受损例数(n)IR胰岛β细胞功能受损IR>4.5胰岛β细胞功能受损Celik[5]6414(21.88)8(12.50)645(7.81)2(3.13)3.30(1.1～9.8)4.43(0.9～21.7)Craig[7]7416(21.62)16(21.62)746(8.11)7(9.46)3.12(1.1～8.5)2.64(1.0～6.8)蒋彦[9]74-20(27.03)74-7(9.46)-3.54(1.4～9.0)合计21230(14.15)44(20.75)21211(5.19)16(7.55)3.16(1.7～6.8)3.17(1.9～5.7)

3 讨论

3.1 胰岛素抵抗与复发性流产的相关性

可靠的Meta分析结果可成为循证医学的最高证据，现最为成熟的是随机对照研究的Meta分析，虽然病例对照研究的Meta分析依旧在探索，但对于一些罕见病或样本较少的疾病仍不失为流行病学研究的重要方法之一。本研究采用Meta分析对于现阶段研究存在争议的IR是否增加RSA的风险进行了相关性的研究，得出了IR与RSA之间存在相关性，且IR增加了孕产妇罹患RSA的风险。

3.2 胰岛素抵抗增加孕产妇罹患复发性流产风险的可能机制

在既往的研究中提示了IR是如何参与RSA的病理过程的，例如较多的对于PCOS的研究中发现血中较高的胰岛素水平会作用于卵巢中卵泡膜细胞表面的胰岛素受体而产生阻碍PCOS患者受孕和着床的生理过程，从而造成其不孕或流产；而在非PCOS的RSA患者的试验性治疗中加入二甲双胍，改变其IR水平也能促进其受孕减少流产，这都提示了IR可能参与了患者RSA的病理过程。本研究也同样支持以上的观点，如分析结果直接提示RSA组的胰岛β细胞功能受损者及IR指数>4.5者较对照组多，即IR者罹患RSA的风险较大。但是，Meta分析作为二次分析，其偏倚风险很难避免，所以为了进一步证明IR与RSA的相关性，还有待更多优质的前瞻研究。

总之，对于RSA的孕产妇，在妊娠前可了解IR及糖耐量异常情况，以便合理评估再次出现RSA的风险，同时，帮助孕妇通过改善生活方式或药物干预等途径，进而防止再次发生流产有重要临床价值。

[1]郭赛群,张颖,王丽峰,等.多囊卵巢综合征胰岛素抵抗与调节性T细胞功能的关系[J].中国妇幼健康研究,2013,24(2):203-205.

[2]王蕴慧,赵会丹,李焱,等.复发性流产与胰岛素抵抗的关系探讨[J].中山大学学报:医学科学版,2010,31(5):676-680.

[3]Balshem H, Helfand M, Schunemann H J,etal.Grade guidelines:3 Rating the quality of evidence[J].J Clin Epidemiol,2011,64(4):401-406.

[4]Barker L G, Ke R W, Ghazeen G S,etal.The association of insulin resistance and recurrent pregnancy loss[J].Fertil Steril,2001,76(Suppl 1):158.

[5]Celik N, Evsen M S, Sak M E,etal.Evaluation of the relationship between insulin resistance and recurrent pregnancy loss[J].Ginekol Pol,2011,82(5):272-275.

[6]Maryam K, Bouzari Z, Basirat Z,etal.The comparison of insulin resistance frequency in patients with recurrent early pregnancy loss to normal individuals[J].BMC Res Notes,5:133.

[7]Craig L B,Ke R W,Kutteh W H,etal.Increased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss[J].Fertil Steril,2002,78(3):487-490.

[8]Wang Y, Zhao H, Li Y,etal.Relationship between recurrent miscarriage and insulin resistance[J].Gynecol Obstet Invest,2011,72(4):245-251.

[9]蒋彦,刘复权.反复妊娠丢失的妇女胰岛素抵抗发生率增高[J].国外医学:妇幼保健分册,2003,14(5):S11.

[专业责任编辑：韩 蓁]

Meta-analysis of the relationship between recurrent spontaneous abortion and insulin resistance

ZHU Fen-fang1, ZHAO He-lan2, ZHENG Tong-tong3

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,SanmenCountyPeople’sHospital,ZhejiangTaizhou317100,China; 2.DepartmentofObstetrics,TheFirstPeople’sHospitalofWenling,ZhejiangWenling317500,China;3.DepartmentofObstetricsandGynecology,TaizhouCentralHospital,ZhejiangTaizhou318000,China)

Objective To explore whether insulin resistance (IR) increases maternal recurrent spontaneous abortion (RSA) by meta-analysis of published articles at home and abroad with randomized case-control study. Methods Literatures on case-control study on relationship between RSA and IR published during the period of January 1996 to January 2014 were retrieved in PubMed, Embase, Springer link, Chinese Biomedical Literature Database with computer and other journals by hand, and they were screened with set standard and grouped for analysis. Meta-analysis was conducted for the relationship between them. Results Totally 6 articles were selected into the study. There were 432 pregnant women in RSA group and 383 cases in control group (no abnormal pregnancy history was found). Under the condition of no significant difference in fasting glucose level, fasting insulin value elevated and islet β-cell function was impaired more severely in RSA group. IR index was higher in RSA group, which suggested that most of cases with IR index higher than 4.5 were from RSA group, and the difference was significant (OR=3.16, 95%CI:1.7-6.8,I2=1.157,P<0.05).Conclusion IR is correlated with RSA among pregnant women, and it might be one cause of RSA.

recurrent spontaneous abortion (RSA)；insulin resistance (IR)；Meta-analysis；correlation

2014-05-26

朱芬芳(1970-)，女，副主任医师，主要从事妇女保健工作。

赵荷兰，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.013

R714.21

A

1673-5293(2015)03-0438-02