ICP围产儿不良结局的高危因素分析

刘 翠，王 勇，楼 方

(1.湖北医药学院 临床技能培训中心，十堰，湖北442000；2.成都大学附属医院 儿科，成都，四川610081)

ICP围产儿不良结局的高危因素分析

刘 翠1，王 勇2，楼 方2

(1.湖北医药学院 临床技能培训中心，十堰，湖北442000；2.成都大学附属医院 儿科，成都，四川610081)

目的 探讨妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)围产儿不良结局的高危因素。方法 收集在成都大学附属医院住院分娩的ICP病例。回顾性分析522例ICP病例的产科因素与围产儿不良结局之间的关系。结果 单因素分析发现发病时间≤孕34周、高总胆汁酸(TBA)、高谷丙转氨酶(ALT)、高总胆红素(TBIL)、高直接胆红素(DBIL)、合并高血压对围产儿不良结局均有统计学差异(χ2值分别为35.079、15.140、12.155、6.142、9.988、12.604，均P<0.05)；经Logistic回归分析发现ICP的发病时间≤孕34周、高TBA、合并高血压系ICP围产儿不良结局的高危因素，其OR值分别为2.922、1.770、1.861，均P<0.05。结论 TBA≥40μmol/L、发病时间≤孕34周、合并高血压系ICP围产儿不良结局的高危因素。

妊娠期肝内胆汁淤积症；早产；羊水污染；围产儿

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是特发于妊娠期的疾病，以皮肤瘙痒和黄疸，伴有胆汁酸和胆红素升高，肝功能改变等为主要临床特征，主要危害围产儿，易致胎儿窘迫、早产、羊水污染、新生儿颅内出血、窒息、生长受限、围产儿死亡等[1]。本研究系统地回顾分析了522例ICP患者的临床病例，以便找寻致ICP围产儿不良结局的高危因素，对临床合理干预ICP，降低围产儿不良结局的发生率提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性研究方法，收集2007年1月至2013年1月在成都大学附属医院住院分娩的ICP患者558例。排除中央型前置胎盘、重度子痫、有慢性肝胆疾病、死胎或死产等病例，有522例ICP病例纳入研究。

1.2 诊断标准

对ICP按照2011年中华医学会妇产科分会产科学组制定的妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)[2]诊断：①空腹查血总胆汁酸≥10μmol/L；②于妊娠中晚期出现的皮肤瘙痒，少数可有轻度黄疸；③孕妇全身情况良好，无明显消化道症状；④可伴肝功能异常，谷丙转氨酶(glutamate pyruvate transaminase，ALT)、谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)值有不同程度的升高；⑤可伴血清胆红素增高，以直接胆红素为主；⑥妊娠是生化异常和皮肤瘙痒的唯一原因，且分娩后瘙痒、黄疸、肝功能异常等情况迅速恢复正常，其中①、⑥为必备条件。

1.3 研究方法

1.3.1 病例收集

记录所有纳入研究孕产妇的一般情况，发病时间，孕期症状和体征,孕期并发症，相关实验室检查，既往有无发生ICP，分娩时情况，围产儿结局。

1.3.2 观察指标

①产科因素：ICP患者的年龄、产次、孕次、孕周、分娩方式、皮肤瘙痒、皮肤瘙痒持续的时间、发病时间、血胆汁酸浓度、ALT、总胆红素、直接胆红素、合并高血压、合并糖尿病、合并乙肝、胎儿性别、出生体重；②5种围产儿不良结局：早产、胎儿窘迫、出生窒息、羊水污染、小于胎龄儿。ICP患者若多次检查治疗，生化指标记录最高的一次，若孕期未检查治疗，记录分娩前的检验数值。

1.3.3 方法

对上述产科因素进行单因素分析，有统计学意义的纳入多因素Logistic回归分析，得出致ICP围产儿不良结局的高危因素。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件分析数据。假设检验采用Binary Logistic回归分析(使用向后选择法筛选自变量)，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 单因素分析情况

ICP围产儿发生不良结局共226例，占43.3%。单因素分析产妇的一般情况、皮肤瘙痒、合并糖尿病、合并乙肝等与围产儿不良结局的发生差异无统计学意义(均P>0.05)；而发病时间、高总胆汁酸(total bile acids，TBA)、高ALT、高总胆红素(total bilirubin，TBIL)、高直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、合并高血压为危险因素(均P<0.05)，见表1。

表1 ICP围产儿发生不良结局的单因素分析[n(%)]

Table 1 Univariate analysis of adverse outcomes of ICP perinatal infants[n(%)]

2.2 多因素Logistic回归分析情况

将单因素分析中有统计学意义的6个因素进行Binary Logistic回归分析，其中发病时间、高TBA、合并高血压的回归系数分别为1.072、0.575、0.621，均>0；且OR值分别为2.922、1.770、1.861，均>1；说明上述3种因素与围产儿不良结局的发生呈正相关，系ICP围产儿发生不良结局的高危因素(均P<0.05)，见表2。

表2 ICP围产儿发生不良结局的危险因素BinaryLogistic回归分析

Table 2 Binary Logistic regression analysis of adverse outcomes of ICP perinatal infants [n(%)]

3 讨论

3.1 总胆汁酸对妊娠期肝内胆汁淤积症围产儿不良结局的影响

TBA是临床诊断ICP最重要的依据，是诊断ICP最敏感和最有意义的指标。王晓东等[3]和Ajala等[4]学者均认为ICP产妇血胆汁酸升高是其主要特征。中华妇产科学会产科分会组在制定ICP诊断指南时，已经明确将TBA异常作为ICP确诊的必备条件。

目前的研究可从两方面概况胆汁酸的毒性：①细胞毒性。胆汁酸对机体的许多细胞有时间和浓度依赖的细胞毒性。线粒体的氧化磷酸化被胆汁酸所抑制，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)合成减少，钙泵活力降低，另一方面细胞膜对Ca2+的通透性增加，大量Ca2+内流，钙超载，神经细胞的结构、功能受到影响，继发脑损伤；②对胎盘、胎儿的毒性。胆盐可促进胎儿肠蠕动，使羊水污染率增加；促进前列腺素释放，诱发分娩，致早产。总之，TBA值是反映ICP预后严重程度的关键指标之一，TBA≥40μmol/L，ICP围产儿更容易发生早产、宫内窘迫、窒息、羊水污染、小于胎龄儿。故临床上对TBA≥40μmol/L的ICP患者，需给予积极的治疗，密切监护，最大可能性的减少不良结局的发生。

3.2 发病时间对妊娠期肝内胆汁淤积症围产儿不良结局的影响

ICP发病时间越早，多数患者胆汁酸水平越高，且早期未发现的部分患者中，高胆汁酸持续时间长，致围产儿不良结局发生率大大增加。

目前的研究对ICP发病时间与围产儿结局关系的研究不多。国内外有学者报道ICP发病时间分别于12周、16周、26周，认为此类ICP患者远离足月，体重轻，常伴有早产、胎儿窘迫、出生窒息等问题，并发症多，临床处理很棘手[5-6]。ICP发病越早，胆汁酸的毒害时间越长，胎盘的功能下降加剧等原因，使不良围产结局率明显增加[7]。EASL[8]的研究表明，早期发生的ICP，胎儿并发症的发生率显著增高。周兰等[9]也认为早发的ICP围产儿的早产、胎儿窘迫、新生儿窒息的发生率明显高于晚发型。

本研究根据指南按照34周为界限来划分发病时间，其回归系数为1.072，OR值为2.922，发病时间为ICP不良结局的高危因素。临床上应高度重视，注意对产妇进行筛查，早诊断，早治疗，积极干预，提高围产儿质量。

3.3 合并高血压对妊娠期肝内胆汁淤积症的围产儿不良结局的影响

妊娠期高血压疾病与ICP均是常见的妊娠期合并症，妊娠期合并高血压患者全身小动脉痉挛，内皮细胞功能障碍，导致全身各系统靶器官血流灌注减少，并造成损伤。加之ICP的病理作用，两者互相影响，胎盘氧气交换进一步减少，供血减少，物质吸收受到影响，胎盘功能进一步下降，继而出现胎儿宫内缺氧、生长受限等不良围产结局发生。以往认为这两种疾病是相互独立的，近年来有学者研究表明妊娠期高血压疾病使ICP的发病率增高，合并两种疾病的围产结局，比单纯妊娠期高血压疾病更差[10]。国内多名学者将合并两种疾病的病例与单纯的ICP病例进行比较，发现前者新生儿窒息、围产期病死率均高于后者[11-12]。有研究证实积极治疗ICP患者的高血压，可很大程度的改善其围产结局[13]。

本研究表明合并高血压为ICP不良结局的高危因素，其回归系数为0.621，OR值为1.861，与其不良结局呈正相关。在26例合并高血压的ICP病例中，不良结局率高达76.9%，妊娠期合并上述两种疾病的患者，其围产儿不良结局的发生率大大升高，故临床应高度警惕其对围产儿的危害。

综上所述，TBA≥40μmol/L、发病时间≤孕34周、合并高血压系ICP围产儿不良结局的高危因素，临床上需高度关注合并有上述因素的ICP患者，积极干预，减少围产儿不良结局的发生。

[1]乐杰,谢幸,苟文丽.妇产科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008:101-103.

[2]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)[J].中华妇产科学杂志,2011,46(5):391-395.

[3]王晓东,姚强,彭冰,等.1241例妊娠肝内胆汁淤积症临床分析[J].中华肝脏病杂志,2007,15(4):291-293.

[4]Ajala T, Rafi J, Wray R,etal.There may be a link between intrahepatic cholestasis of pregnancy and familial combined hyperlipidaemia:A case report[J].Cases J,2009,2:8679

[5]Chao T T, Sheffield J S.Primary dermatologic findings with early-onset intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Obstet Gynecol,2011,117(2 Pt 2):456-458.

[6]Smolarczyk R, Grymowicz M, Sienko J,etal.Successful perinatal outcome in an early onset intrahepatic cholestasis of pregnancy with extremely high serum hepatic function tests[J].Gynecol Endocrinol,2009,25(7):475-476.

[7]Favre N, Bourdel N, Sapin V,etal.Importance of bile acids for intra-hepatic cholestasis of pregnancy[J].Gynecol Obstet Fertil,2010,38(4):293-295.

[8]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines:Management of cholestatic liver diseases[J].J Hepatol,2009,51(2):237-267.

[9]周兰,漆洪波,罗欣.早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床生化特点及围产结局分析[J].中华妇产科杂志,2013,48(1):20-24.

[10]黄伟媚,毛锦江,陆琴,等.妊娠期高血压疾病患者血清TNF-α、IL-6的水平及临床意义——附45例报告[J].新医学,2010,41(12):801-802.

[11]李伟,沈连强,何慧.妊娠期高血压疾病合并妊娠期肝内胆汁淤积症的35例临床分析[J].中国妇产临床杂志,2012,13(3):167-169.

[12]王思义,黄娟.妊娠期高血压合并妊娠期肝内胆汁淤积症200例临床探讨[J].中国医药科学,2015, 5(2):64-65.

[13]余萍.妊娠合并肝内胆汁淤积症疗效分析[J].中国医学创新,2013,10(8):46-47.

[专业责任编辑：韩 蓁]

更年期激素替代疗法或增加卵巢癌风险

不少女性在更年期采用激素替代疗法，即在体内缺失特定激素时，注射含有相应激素的药物，以缓解女性在这一时期因体内激素不足所产生的不适症状。但2015年5月，发表在《Lancet》的研究表明，女性在更年期使用激素替代疗法，即使只持续数年，也有可能增加患上浆液性和子宫内膜两种最常见卵巢癌的风险。有关绝经后激素治疗与卵巢癌风险信息的流行病学研究仍有半数未公布，一些回顾性研究由于其选择性参与或召回可能失之偏颇。现将52个流行病学研究个体的数据进行中心分析并报道，其目的是最小偏差的评估激素治疗对卵巢癌风险的影响。主要分析涉及前瞻性研究(截止到最后一次使用激素治疗长达4年)。灵敏度分析包括回顾性研究。校正后泊松回归产生相对风险(RR)(vs从不使用)。在随访中，12 110名绝经后妇女，55%(6601)曾使用激素治疗的患者进展为卵巢癌。在那些最后一次记录的当前使用者中，即使使用低于5年风险仍然增加(RR1.43，95%CI1.31～1.56；P<0.0001)。结合当前或最近使用(任何时间，但诊断前停用<5年)结果为RR为 1.37(95%CI1.29～1.46，P<0.0001)；在欧洲和美国仅使用雌激素和使用雌激素孕激素制剂的前瞻性研究中这种风险类似，但4个主要类型肿瘤不同(异质性P<0.0001)，确实只有两种最常见的类型增加，浆液性(RR1.53，95%CI1.40～1.66，P<0.0001)和子宫内膜(1.42，1.20～1.67，P<0.0001)。既往长时间使用停用后风险下降，但长时间使用激素治疗停用长达10年仍有浆液性或子宫内膜样肿瘤(RR1.25，95%CI1.07～1.46，P=0.005)。风险增加可能很大程度上或完全存在因果关系；如果存在因果关系，对于从50岁左右开始采用激素治疗5年的女性，每1 000例中额外增加1例卵巢癌患者，如果其预后典型，每1 700例中额外增加1例卵巢癌死亡。

High risk factors for adverse outcomes of perinatal infants of intrahepatic cholestasis pregnancy

LIU Cui1, WANG Yong2, LOU Fang2

(1.ClinicalSkillTrainingCenter,HubeiUniversityofMedicine,HubeiShiyan442000,China;2.DepartmentofPediatric,AffiliatedHospitalofChengduUniversity,SichuanChengdu610081,China)

Objective To discuss the high risk factors for adverse outcomes of perinatal infants in intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods The ICP cases were collected from Affiliated Hospital of Chengdu University. The relationship between obstetric factors and adverse outcomes of perinatal infants was retrospectively analyzed with the data of 522 cases of ICP.Results Univariate analysis showed that the time of onset earlier than 34 gestational week, high TBA, high ALT, high TBIL, high DBIL, and complicated hypertension were statistically significant (χ2value was 35.079, 15.140, 12.155, 6.142, 9.988 and 12.604, respectively, allP<0.05). Logistic regression analysis indicated that time of onset earlier than 34 gestational week, high TBA and complicated hypertension were high risk factors for adverse outcomes of ICP perinatal infants (ORvalue was 2.922, 1.770 and 1.861, respectively, allP<0.05).Conclusion TBA≥40μmol/L, time of onset earlier than 34 gestational week and complicated high hypertension are risk factors for adverse outcomes of ICP perinatal infants.

intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)；preterm birth；amniotic fluid contamination; perinatal infant

2014-06-03

2014年度湖北医药学院院校基金资助项目(2014QDJZR19)

刘 翠(1982-)，女，主治医师，助教，硕士，主要从事围产医学与新生儿疾病临床工作及高等医学教育工作。

王 勇，主任医师，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.037

R714.7

A

1673-5293(2015)03-0506-03