白藜芦醇喹啉酸酯衍生物的合成

王鑫，王楚，王静

（齐齐哈尔医学院药学院，黑龙江齐齐哈尔161006）

白藜芦醇喹啉酸酯衍生物的合成

王鑫，王楚，王静

（齐齐哈尔医学院药学院，黑龙江齐齐哈尔161006）

以白藜芦醇和2-喹啉羧酸为原料，采用缩合剂法合成白藜芦醇喹啉酸酯衍生物，通过对反应条件的优化，最佳合成工艺为：白藜芦醇与2-喹啉羧酸摩尔比为1∶10、反应温度为55℃、反应时间为5h、溶剂为丙酮、采用二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶为缩合剂。实验结果表明：其质谱数据为694.6（[M+1]+），核磁共振氢核的化学位移符合目标分子结构特征，因此合成的目标化合物结构正确。

白藜芦醇；喹啉酸酯；合成

1 材料

1.1 仪器

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；旋转蒸发器（大龙兴创实验仪器有限公司）；电热恒温鼓风干燥箱（巩义市英峪予华仪器厂）；DT系列电子天平（常熟市意欧仪器仪表有限公司）；核磁共振波谱仪（JNM-ECA-400超导核磁仪，日本电子公司）；质谱仪（API-150EX，美国ABI公司）。

1.2 试剂

白藜芦醇（上海倍卓生物科技公司）；2-喹啉羧酸（北京百灵威科技有限公司）；丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚（天津市福晨化学试剂厂）；所用试剂均为分析纯，水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 合成设计

以白藜芦醇为原料，与2-喹啉羧酸反应合成白藜芦醇喹啉酸酯，反应体系采用丙酮作溶剂，二环己基碳二亚胺（DCC）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）作为缩合剂。合成路线见图1。

2.2 实验步骤

称取白藜芦醇200mg（0.876mmol），置于25mL圆底烧瓶中，加入10mL丙酮使其溶解，依次加入2-喹啉羧酸1.51 g（8.76mmol），待其溶解后依次加入二环己基碳二亚胺1.81 g（8.76mmol）和4-二甲氨基吡啶1.07 g（8.76mmol），加入少量N，N-二甲基甲酰胺使混合物溶解完全，升温至55℃反应5h。薄层色谱（展开剂V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1）监测反应进程。每60min点板1次，直至确定新化合物产生，原料反应完全为止，记录不同时间下同种展开剂的薄层色谱检测情况如图2所示。

反应结束，过滤反应液，去除不溶物，滤液减压浓缩，得褐色粘稠状液体，加入乙酸乙酯30mL稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液（30mL×3）、饱和氯化钠溶液（30mL）洗涤，弃去水相，有机相加入无水硫酸钠脱水干燥3 h以上，过滤，减压浓缩，石油醚-乙酸乙酯重结晶，得产品510mg，白藜芦产率为84.1%。

2.3 产物性状及结构表征

白藜芦醇喹啉酸酯为米白色固体，难溶于水，易溶于乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂；白藜芦醇和三氯化铁-铁氰化钾有显色反应，而本品分子结构中不存在酚羟基，不具备此化学性质。

图1 白藜芦醇喹啉酸酯合成路线

图2 白藜芦醇喹啉酸酯合成的薄层色谱检测情况

白藜芦醇喹啉酸酯衍生物分子式为C44H27N3O6，其结构式如图1所示，分子量为693.1，其质谱数据为ESI-MS m/z（%）：694.6（[M+1]+）；该化合物通过核磁共振扫描进行目标化合物结构表征，其数据如下：

1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：6.95（1H，d，=CH-），7.04（1H，d，=CH-），7.12（1H，t），7.16（2H，d），7.25（2H，d），7.48～7.78（8H，m），7.89～8.05（6H，m），8.36（3H，d），8.86（3H，d）。1H-NMR数据表明，峰面积之比与质子数之比完全一致，氢核的化学位移符合目标分子结构特征。

3 反应条件筛选

3.1 反应溶剂与温度对白藜芦醇喹啉酸酯产率的影响

由于白藜芦醇结构中含有多种官能团，其在水及多数有机溶剂中的溶解度较小，因此溶剂的选择和温度的控制对反应产率的影响尤为重要。为获得最大产率，选用对白藜芦醇有较好溶解性的丙酮和三氯甲烷为溶剂，不同温度（25，35，45，55，65℃）对目标产物产率的影响见表1。结果显示：在25℃时两种溶剂的产率均最低，大部分原料没有参与反应。提高反应温度，产率呈现上升的趋势。在55℃的反应温度下，丙酮作溶剂的产率达到84.1%，是目前探索的反应条件中产率最高的情况，因此，综合考虑，溶剂选为丙酮、反应温度是55℃是较为合适的反应条件。

表1 不同溶剂、温度条件对目标产物产率的影响1） %

3.2 喹啉羧酸用量对白藜芦醇喹啉酸酯产率的影响

由于白藜芦醇分子中含有多个酚羟基，为使反应向利于目标产物的方向进行，重点对2-喹啉羧酸的用量进行了考查，分别以白藜芦醇与2-喹啉羧酸摩尔比为1∶3、1∶5、1∶10（n/n）进行试验。结果显示（见表2），当白藜芦醇与2-喹啉羧酸比为1∶3（n/n）时，收率较低，因此增加2-喹啉羧酸的用量；当白藜芦醇与2-喹啉羧酸比达到1∶5（n/n）时，产率达到68.7%；随着反应物2-喹啉羧酸用量的增加，当白藜芦醇与2-喹啉羧酸比为1∶10（n/n）时，产率明显提高，且原料反应完全。由此说明，2-喹啉羧酸用量的增加有利于目标产物的生成，反应物料配比为白藜芦醇：2-喹啉羧酸=1∶10（n/n）。

表2 物料配比对目标产物产率的影响1）

3.3 缩合剂种类和反应时间对白藜芦醇喹啉酸酯产率的影响

缩合剂法生成酯的反应条件温和，合成产率通常较高。本研究在其他反应条件相同的情况下，探索了不同缩合剂（DCC+DMAP、EDC+DMAP）和反应时间（1，2，3，4，5h）对反应收率的影响（见表3）。结果显示：在反应的缩合剂筛选中，DCC和DMAP合用时，产率明显提高，并在5 h时达到最大，薄层色谱监测原料反应完全。初步判定5h为最佳反应时间。由此得出结论：DCC和DMAP合用是较为合适的缩合剂，反应时间为5h。

表3 不同缩合剂、反应时间条件对产物产率的影响1） %

4 结束语

合成白藜芦醇的喹啉酸酯衍生物所需试剂易得、方法简便，本研究为了使反应平衡向利于目标产物的方向进行，考察了多种因素对产率的影响。由于白藜芦醇结构中存在多个酚羟基，为避免副产物的生成，要保证2-喹啉羧酸用量过大。反应体系单独以丙酮为溶剂，若白藜芦醇的溶解速度很慢，可适当加入少量DMF增加其溶解度。

综上所述：采用缩合剂法，以丙酮为溶剂，DCC/ DMAP为缩合剂，白藜芦醇与2-喹啉羧酸投料摩尔比为1∶10，于55℃温度下反应5 h；得到的白藜芦醇喹啉酸酯衍生物产率最高达84.1%。白藜芦醇喹啉酸酯衍生物的合成经过多次优化，得到较理想的收率，为今后该类衍生物的结构修饰奠定了基础。

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Synthesis of resveratrol quinolinic acid ester derivative

WANG Xin，WANG Chu，WANG Jing
（College of Pharmacy，Qiqihar Medical University，Qiqihar 161006，China）

Resveratrol quinolinic acid ester was synthesized from resveratrol and quinolinic acid by condensation agent method.Through improving the reaction conditions，the optimal synthetic conditions are shown below：resveratrol:quinolinic acid=1∶10（n/n）；reaction temperature：55℃；reaction time：5 h；solvent：acetone；condensation agent:DCC/DMAP.The result shows that the MS spectroscopy is 694.6（[M+1]+）and the chemical shifts of1H NMR spectroscopy meet the characteristics of the target molecular structure，indicating that the target compound had been correctly synthesized.

resveratrol；quinolinic acid ester；synthesis

A文章编号：1674-5124（2015）08-0056-03

10.11857/j.issn.1674-5124.2015.08.013

0 引言

白藜芦醇是一种含有二苯乙烯母核的非黄酮类多酚天然化合物，普遍存在于多种植物中[1-2]，具有抗癌[3-5]、抗菌[6]、抗氧化[7]、预防心脏病[8]等多种药理作用，其发展前景十分广阔。然而白藜芦醇具有生物利用度低、溶解性和稳定性差等缺点，从而限制了其应用；因此，研究者期望通过对白藜芦醇结构进行修饰与改造，改善其缺点，开发出更为高效、低毒、溶解性好的白藜芦醇类新药。白藜芦醇结构中含有双键与酚羟基等活性基团，这些潜在的活性位点成为其进行化学修饰的重要基团[9]。本研究采用前药的设计原理通过对白藜芦醇的酚羟基进行结构修饰，得到白藜芦醇喹啉酸酯衍生物，经质谱和核磁共振氢谱结构表征后，其化学结构正确，为进一步研究白藜芦醇衍生物的合成及活性筛选奠定了基础。

2015-02-28；

2015-03-17

齐齐哈尔市科学技术计划项目（SFGG201327）

王鑫（1987-），女，黑龙江伊春市人，硕士，专业方向为药物合成与设计。