智能膜对传质和反应与分离过程的调控

谢锐，巨晓洁，汪伟，刘壮，褚良银

（四川大学化学工程学院，四川 成都 610065）

引 言

智能膜是一种受选择透过性生物膜启发而开发的新型膜材料，它能够感知外界微小的化学、物理刺激并做出响应，同时改变自身的表面特性和膜孔构象，从而改变跨膜渗透性或选择性等参数。因此，智能膜在化学/生物分离、水处理、组织工程、化学传感器、化学物质/药物的控制释放等领域有着潜在的应用价值[1-3]。

智能膜是由非响应性的膜材料和具有环境刺激响应的智能聚合物（即智能开关）组成。智能开关聚合物链的化学组成和结构、物理结构以及在膜材料中的分布位置等因素直接决定智能膜的环境刺激响应性能，而这些因素很大程度上取决于智能膜的构建方法。因此，在智能膜的研究初期，研究者主要致力于智能膜的构建方法[1-2]、响应特性改善与调控[3]以及膜过程效率的提高[4]等方面。随着智能膜研究的深入，现已逐步探明可控构建智能膜方法的机理、规模化制备的路线，同时智能膜的响应性、稳定性和可重复性也日趋优良。在此研究基础上，研究者开始将目光转向利用智能膜实现可控、高效的智能膜过程等方面。

物质的传质、分离与反应是化工、制药等领域的重要操作过程。将性能稳定、响应特性优良的智能膜用于物质传质、分离与反应过程调控可以实现高效、易于操控的操作过程，实现可控的化学物质/药物控制释放、化学/生物分离等重要应用。本文将对近年来有关智能膜用于跨膜传质过程的调控、亲和分离过程的调控和强化、催化反应过程速率的调控等方面的研究进行较全面的综述。

1 跨膜传质过程的调控

通常，研究者将智能高分子开关（可以是交联的纳米凝胶和线性高分子链）通过共混[5-8]、接枝[9]或者填充[10]等方法结合到膜材料中，得到能够响应不同外界信号刺激的智能开关膜。利用智能开关响应外界刺激信号发生构象变化的特性，可控调节物质扩散的跨膜阻力，从而实现跨膜传质系数的智能调控。

1.1 响应温度刺激的跨膜传质过程

Wang 等[5]将聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）纳米凝胶共混在外相海藻酸钠溶液并通过毛细管通道乳化得到水包水乳液模板，待海藻酸钠与氯化钙交联后便得到具有温敏囊膜的海藻酸钙微囊。得到的海藻酸钙微囊具有良好的单分散性（变异系数CV=3.12%）和球形度，其平均粒径和囊膜厚度分别为2.96 和0.11 mm。如图1 所示，包埋的温敏PNIPAM 凝胶开关在环境温度高于低临界溶液温度（LCST）时收缩，此时在海藻酸钙囊膜中出现畅通的跨膜传质通道，类似于膜孔处于“开启”状态；而在低于LCST 时PNIPAM 凝胶溶胀，此时跨膜传质通道减少，跨膜阻力增大，类似于膜孔“关闭”。利用溶质分子进行跨膜扩散实验结果表明，包埋PNIPAM 纳米凝胶的海藻酸钙微囊具有良好的温敏开关特性。随着PNIPAM 纳米凝胶的含量增加，溶质分子透过囊膜的扩散系数在低温25℃时保持不变，而在高温40℃时明显增加，因此微囊膜的温敏开关系数（即高温和低温扩散系数之比）也增加。系统研究不同溶质分子透过海藻酸钙微囊膜的扩散过程发现，溶质的相对分子质量对微囊膜的温敏开关特性影响显著。研究表明，以在海藻酸钠中添加含量为5.0/15 g·L-1PNIPAM 得到的微囊为例，其对相对分子质量与温敏开关匹配的溶质分子PEG2000的温敏开关系数较小分子量VB12 和大分子量PEG20000 的大，为2.71。这类微囊膜在微反应器、固定化细胞或酶的生物反应器、化学物质的控制释放以及食品与化妆品的包囊方面具有潜在的应用。

图1 包埋PNIPAM 纳米凝胶的海藻酸钙微囊膜的温敏特性示意图[5]Fig.1 Schematic illustration of thermo-responsive characteristics of Ca-alginate capsule blended with PNIPAM nanogels[5]

Yu 等[9]采用微流控乳化、溶剂挥发和自由基聚合法成功制备了核壳型温敏微球，它由具有温敏PNIPAM 核和填充有PNIPAM 凝胶智能开关的生物相容性乙基纤维素壳（膜层）组成。由于壳层中填充的PNIPAM 交联开关和PNIPAM 核的共同作用，模型药物罗丹明B 和VB12 的跨膜扩散系数可以由环境温度调控。在温度高于体积相变温度（VPTT）时，由于PNIPAM 核及壳层中的PNIPAM 开关收缩导致微球壳层中孔穴处于“打开”状态，因此药物分子的传质速率比低温时快得多。高温和低温时VB12 分子通过膜层的传质速率之比可以高达11.7倍。由于该温敏核壳型微球具有良好的生物相容性膜层和温度响应特性，有望用于药物控制释放领域。

1.2 响应葡萄糖浓度的跨膜传质过程

Zhang 等[11]以毛细管微流控技术制备的O/W/O复乳为模板，成功制备了一种能在生理温度和葡萄糖浓度条件下响应葡萄糖浓度变化的单分散中空微囊。该微囊的囊膜由含有葡萄糖响应性3-丙烯酰胺基苯硼酸（AAPBA）基团的温敏性PNIPAM 凝胶骨架构成，并引入亲水性的聚丙烯酸（PAAc）调节微囊的最适葡萄糖响应温度。研究结果表明，该微囊在37℃下具有良好的葡萄糖响应性，能够响应生理血糖浓度范围内的葡萄糖浓度变化（0.4～3.0 g·L-1），同时表现出可逆的、可重复的溶胀-收缩体积相变特性。基于该微囊优良的葡萄糖响应性体积相变特性，分别以小分子量的罗丹明B 和大分子量的FITC-胰岛素作为模型药物分子，研究了37℃下该微囊在不同葡萄糖浓度溶液中的药物控释行为。结果表明，微囊的葡萄糖响应的收缩/溶胀行为能够控制药物跨过囊膜的渗透性从而控制药物的释放。如图2 所示，当葡萄糖浓度为0.4 g·L-1，FITC-胰岛素以缓慢的速率从微囊中透过囊膜扩散而释放出来；当葡萄糖浓度由0.4 g·L-1迅速升高至3.0 g·L-1时，由于微囊囊膜响应葡萄糖浓度变化发生溶胀，导致囊膜网络结构网孔增大，从而使得FITC-胰岛素分子透过囊膜的扩散阻力减小、释放速率增快。这种具有葡萄糖响应型药物释放行为的智能微囊在作为自律式药物传递体系用于治疗糖尿病等疾病具有较大的潜力。

图2 37℃下微囊对FITC-胰岛素的葡萄糖响应性 控制释放行为[11]Fig.2 Glucose-responsive release behavior of FITC-insulin from microcapsules at 37℃[11]

1.3 响应特异分子的跨膜传质过程

将智能高分子链和具有分子或离子识别特性的主体分子（如环糊精、冠醚等）结合在膜基材上可以得到环境刺激响应的分子识别型智能膜。此类膜系统中的智能高分子链充当“执行器”（actuator），而分子或离子识别主体分子则为“传感器”（sensor）。研究表明，分子识别型智能膜的分子识别能力和智能高分子链的环境刺激响应性能是相互影响和促进的。例如，由于β-环糊精（β-CD）与客体分子的包结常数的大小很大程度上取决于环境温度，因此当环境温度在LCST 附近时分子识别型智能膜对客体分子的吸附能力有较大差异[12]；而智能高分子链上主体分子识别特异性分子或离子时，由于客体分子的引入使智能高分子链微环境中的亲疏水或电荷发生变化，从而使其构象也发生变化。例如，当分子识别型智能膜上的冠醚单元识别Ba2+，PNIPAM 高分子链的LCST 升高，如果此时的环境温度正好处于PNIPAM 初始和升高后的LCST 之间，那么PNIPAM 链就会由收缩变为伸展，膜孔由“开”变为“关”[13]。

Yang 等[10]在基于PNIPAM 和β-CD 的线性智能高分子对客体分子识别性能研究的基础上，设计并成功制备了一种同时具有双向“开关”功能的温敏分子识别型智能开关膜——聚（N-异丙基丙烯酰胺- 共聚-甲基丙烯酸缩水甘油酯/乙二胺基β-环糊精）接枝尼龙-6（PNG-ECD-g-N6）膜。该膜的智能聚合物开关是由PNIPAM 接枝聚合物链和悬挂主体分子β-CD 构成，它的跨膜扩散系数可以通过改变温度或客体分子类型来调控。在一定的环境温度下，当识别带有疏水基团的客体分子（如8-苯胺-1-萘磺酸铵盐，ANS）时，智能开关的LCST 向低温迁移，在环境温度不变时智能开关表现出分子识别触发的“开”效应，即智能开关聚合物链由“伸展”变为“收缩”；而在识别带有亲水基团的客体分子如2-萘磺酸（NS）时表现出分子触发的“关”效应，智能开关的LCST 向高温迁移，智能开关链由“收缩”变为“伸展”。该智能开关膜的温敏和分子识别开关特性和跨膜扩散系数可以通过改变接枝链中PNIPAM 温敏组分与β-CD 分子识别组分的比例以及两种组分的接枝率来调控。Yang 等[14-15]同样利用PNG-ECD 智能高分子识别不同客体分子而呈现不同构象变化的特点，成功制备了识别ANS 后收缩和识别NS 后溶胀释放内载模型药物的PNG-ECD微囊。研究结果对设计新型的分子传感器以及依靠控制温度来实现高效的亲和膜分离系统提供有价值的指导。

2 亲和分离过程的调控

由于亲和分离过程条件温和、特异性和选择性强，得到研究者广泛的关注。有关智能膜用于亲和分离过程的调控可以分为对亲和吸附过程和亲和手性拆分过程的调控两种。

2.1 亲和吸附过程的调控

智能高分子链在外界信号作用下发生相变的同时会伴随着亲疏水特性的变化，可望实现环境信号可控调节的疏水吸附亲和分离过程。Meng 等[16]成功地制备了用于蛋白质疏水吸附的温敏亲和膜。该膜是在Shirasu 多孔玻璃（SPG）膜上采用化学沉积法由二氧化硅纳米小球构建纳米结构孔，然后采用等离子体诱导填孔接枝聚合法在SiO2纳米小球的表面接枝PNIPAM 接枝链而得到的。图3 为基材膜和PNIPAM 接枝纳米结构膜的断面SEM 照片。纳米结构孔的存在可以强化膜表面的亲、疏水特性，即使亲水的表面更加亲水，而疏水的表面更加疏水。当环境温度为20℃（低于LCST），PNIPAM 接枝纳米结构膜呈现出非常亲水表面，接触角达到0°；而当环境温度为40℃（高于LCST），PNIPAM 接枝纳米结构膜呈现出超疏水表面，接触角达到130°。这种温敏亲水/疏水表面润湿性变化是可逆的，并具有很好的重复性。

图3 基材和PNIPAM 接枝的纳米结构 SPG 膜的断面SEM 照片[16]Fig.3 SEM images of cross-sections of substrate SPG membrane and PNIPAM-grafted nano-structured SPG membrane (grafting yield of 0.1%)[16]

通过在LCST 附近改变环境温度来观察小牛血清蛋白（BSA）在膜上的吸附/解吸行为，以考察制备膜的温度控制的疏水吸附性能。研究表明，PNIPAM 接枝纳米结构膜对BSA 分子表现出“高于LCST 吸附-低于LCST 解吸”现象，并且通过简单地调节操作温度就能实现可逆模型蛋白质的吸附/解吸性能，其解吸效率高于90%（图4）。该研究通过膜表面的二维纳米结构强化PNIPAM 智能膜表面亲水/疏水可逆转换，并实现了蛋白质亲和吸附的温度调控和强化。研究结果为设计和制备高效亲和分离智能膜提供了一条崭新的途径和重要指导。

图4 PNIPAM 接枝的纳米结构SPG 膜对BSA 的 动态吸附解吸过程[16]Fig.4 Temperature-dependent dynamic adsorption and desorption of BSA on PNIPAM grafted nano-structured SPG membrane[16]

Xie 等[17]采用等离子诱导接枝法和化学反应相结合成功制备了基于PNIPAM 链和β-CD 的温敏分子识别型智能膜；并利用环境温度对主体分子包结 常数的影响，实现了智能膜对特异分子温度控制的吸附/解吸行为。当温度低于接枝智能聚合物开关的LCST 时，该智能膜能够迅速吸附客体分子ANS；而当温度升高到LCST 以上，ANS 分子快速从膜上解吸。换句话说，该温敏分子识别型智能膜对客体分子表现出良好的“低温吸附-高温解吸”的温度控制亲和吸附特性。这种温度控制的吸附/解吸客体分子的现象是由于悬挂β-CD 的PNIPAM 高分子链的“伸展-收缩”构象变化和主体分子β-CD 对ANS 较强的包结能力共同作用的结果。随着β-CD 含量增加，温敏分子识别型智能膜对ANS 单位吸附量在低温和高温的差值越大。环糊精固载量为10.5 μg·cm-2的智能膜对ANS 的高低温吸附量差值为固载量4 μg·cm-2的膜的1.7 倍。在3 次吸附-解吸重复实验中，该温度控制亲和吸附过程具有良好的可逆性和重复性。该研究实现了通过调节温度显著、可逆地调控智能膜对客体分子的吸附、解吸能力。研究结果有望为开发依靠控制温度实现新型高效的分子分离过程提供基础。

2.2 亲和手性拆分过程的调控

Yang 等[18]提出了一种基于PNIPAM 和β-环糊精的温敏手性拆分膜（PNG-ECD-g-N6）。巧妙利用分子识别主体分子β-CD 对客体分子（色氨酸）的结合系数受到PNIPAM 智能聚合物开关“伸展”或“收缩”构象变化而变化的规律，通过简单地调节操作温度就能获得膜的高选择性手性拆分和膜再生。温敏手性拆分膜的高选择性手性拆分过程是在低于智能开关LCST 温度下进行的，此时智能开关聚合物链处于伸展状态，聚合物链上的β-CD 分子与客体分子的结合系数较大，实现氨基酸对映体的高效包结和分离；而由于在高于LCST 温度下智能开关聚合物链收缩使得结合系数显著降低，此时与β-CD 包结的对映体从膜上解吸下来，从而实现了包结的对映体分子的回收（如图5 所示）。实验结果表明，接枝率和温度对温敏手性拆分膜的拆分性能有较大影响。无论是在25℃还是40℃，色氨酸的对映体过量值（ee）都随着接枝率的增加而增加。温敏手性拆分膜在25℃的ee 比40℃大，对PNIPAM和β-CD 接枝率分别107 和23 mg·cm-2的接枝膜最大达到3 倍。具有温敏能力的PNG-ECD-g-N6 膜的解析率优于不具温敏能力的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯/乙二胺基β-环糊精接枝膜（PGMA-ECD-g-N6），前者约为后者的4 倍。研究表明该膜手性拆分过程中的拆分能力可以通过PNIPAM 和β-CD 的接枝率来调节。该温敏手性拆分膜只需要通过简单地调节操作温度就能获得高选择性的手性拆分能力和令人满意的再生能力，实现了一个新颖、简单可行的高效对映体拆分和再生过程，为手性膜拆分技术的大规模发展提供了一条崭新的途径。

图5 温敏手性拆分膜的拆分和再生过程示意图[18]Fig 5 Schematic illustration of chiral resolution and membrane generation of thermo-responsive membrane[18]

3 催化反应过程速率的调控

智能膜响应外界刺激信号改变其跨膜传质速率的原因在于，膜基材中智能高分子链响应外界刺激发生了构象变化，从而改变了跨膜的传质阻力，在传质推动力不变的情况下使跨膜传质速率提高。利用这一原理，研究者尝试将智能膜用于调控酶催化反应过程中底物的传质速率，从而有效地控制酶催化反应的速率，甚至实现反应的“启/停”控制[19-20]。在酶催化反应过程中通常采用固定化酶，以改善游离酶在使用过程中稳定性差、重复利用率低等不足。采用天然高分子多糖和合成高分子化合物等高分子材料对游离酶进行包埋是固定化酶的常见方法。然而，很难获得兼具良好机械强度和稳定性、生物相容性和传质性能优良的高分子材料用以包埋酶。受到硅藻细胞壁形成的启发，Zhang 等[21]通过仿生硅化技术，在具有良好生物相容性的海藻酸钙凝胶囊表面生成一层二氧化硅，大大提高了胶囊的机械强度，同时抑制了海藻酸钙的溶胀。Wang等[22]和Wu 等[23]通过乳液模板法和生物硅化技术结合制备了海藻酸钙/二氧化硅复合胶囊（其二氧化硅层厚度在420 nm～15 μm 之间可调），并将其成功用于漆酶的固定化。实验中漆酶由于具有较高的相对分子质量而被限定在海藻酸钙/二氧化硅复合胶囊内部，而小分子量的底物与产物则可以通过胶囊囊膜进行传质。与游离漆酶相比，固定化漆酶的海藻酸钙/二氧化硅复合胶囊具有更好的热稳定性、pH稳定性、存储稳定性和可逆性。

为了实现酶催化反应过程的调控，将智能膜引入用于固定化酶的囊膜中，通过智能囊膜对外界信号的响应来实现反应过程速率的有效调控。Mei等[24]在前人的研究基础上开发了一种基于海藻酸钙/精蛋白/二氧化硅的pH 响应型酶固定化胶囊，并将其用于酶催化反应速率的可控调节，如图6 所示。首先采用乳液模板法制备包埋蔗糖酶的海藻钙胶囊[图6（a）]，然后通过静电吸附将大量的精蛋白分子沉积到胶囊表面形成海藻酸钙/精蛋白囊[图6（b）]，最后带负电的硅酸钠与精蛋白分子缩聚形成二氧化硅壳，得到海藻酸钙/精蛋白/二氧化硅胶囊[图6（c）]。该胶囊具有类似于鸡蛋的仿生结构，即囊膜具有类似于“蛋壳”的二氧化硅致密层和类似于“蛋膜”的海藻酸钙/精蛋白复合疏松层组成。其中，由于在不同pH 环境下海藻酸钙凝胶网络与精蛋白分子之间的静电吸附和解吸作用，海藻酸钙/精蛋白复合层可呈现pH 响应开关特性，从而实现对内部酶催化反应速率的控制。而外层的二氧化硅致密层起到保护内部海藻酸钙/精蛋白复合疏松层稳定发挥pH 响应性功能的作用。酶催化反应实验是在25℃、不同的pH 条件下进行的，以蔗糖为底物，利用蔗糖酶催化其水解生成还原糖（包含葡萄糖和果糖）。如图6（d）、（e）所示，当环境pH 高于临界pH（简称pHcritical= 4.5，接近于海藻酸钙凝胶的电离平衡常数pKa）而低于精蛋白的等电点（简称pIprotamine=10～12）时（即pHcritical4.5时，酶催化反应正常进行。二氧化硅壳层的壁厚为8.2 μm、海藻酸钙/精蛋白复合层的厚度为110 μm 的海藻酸钙/精蛋白/二氧化硅胶囊在pH=5 与pH=4下的动态催化反应速率之比为123，且其pH 控制的酶催化反应特性具有良好的可逆性和可重复性。该pH 响应型仿生酶固定化胶囊具有优良的环境pH 控制的酶催化反应性能。

图6 pH 响应性酶固定化胶囊的制备步骤及响应机理[24]Fig.6 Schematic illustration of preparation process (a—c) and pH-responsive property (d, e) of proposed enzyme- immobilized mini-egg with pH-responsive membrane.(a) Ca-alginate mini-capsule, (b) Ca-alginate/protamine mini-capsule, (c) Ca-alginate/protamine/silica mini-egg.Enzymatic reaction in APSiE mini-egg is in inactive state (d) and in active state (e)[24]

Mei 等[25]利用紫外光照诱导接枝技术在囊膜表面引入聚甲基丙烯酸（PMAA）接枝链以调控pH响应型酶固定化胶囊的临界pH，如图7所示。PMAA的电离平衡常数（简称pKa（PMAA））约为4.65～5.35。表面接枝PMAA 接枝链的pH 响应型仿生酶固定化胶囊的临界响应pH由未接枝前的4.5调控至5～6。当环境pH 低于pKa（PMAA）时，PMAA 聚电解质的官能团因质子化作用而呈现电中性，聚电解质链段处于收缩构象，如图7（a）所示。此时，二氧化硅壳层表面将被收缩的接枝链所覆盖，反应底物难以透过囊膜进入胶囊内部，酶催化反应无法正常进行。当环境pH 高于pKa（PMAA）时，PMAA聚电解质的官能团因离解而带上负电，由于带负电官能团之间的静电斥力作用使得接枝链处于伸展构象，如图7（b）所示。此时，二氧化硅壳层表面的孔隙处于通畅状态，反应底物可自由进入囊内部，酶催化反应顺利进行。结果表明，该胶囊表现出优良的pH 响应性酶催化反应控制性能。当pHpKa（PMAA）时，酶催化反应正常进行。包埋蔗糖酶的PMAA 接枝海藻酸钙/精蛋白/二氧化硅胶囊在动态催化实验中pH=6 与pH=5 时的催化反应速率之比约为2。这些具有优良生物相容性和pH 响应性的功能载体在酶固定化、益生菌保护、药物控制释放等领域具有广阔的应用前景。研究结果为酶催化反应的优化控制提供了一种工艺简单、条件温和的新模型和新途径。

图7 表面接枝PMAA 的pH 响应性酶固定化胶囊的 响应机理[25]Fig.7 Schematic illustration of pH-responsive property of proposed Ca-alginate capsule membrane with grafted PMAA brushes for controllable enzyme reaction[25].Enzymatic reaction in capsule is in inactive state(a) and in active state(b)

4 总结与展望

综述了近年来有关智能膜用于跨膜传质过程的调控、亲和分离过程的调控、催化反应过程速率的调控等方面的研究。

（1）根据智能开关响应的环境信号类型，智能膜可对环境温度、pH、葡萄糖分子、客体分子等信号做出响应，改变智能开关高分子的构象以调节物质扩散的跨膜阻力，在传质推动力不变的情况下实现跨膜传质速率的智能调控。

（2）在可控调节跨膜传质速率的基础上，将智能膜用于酶固定化系统，可以调控酶催化反应过程中底物的传质速率，从而有效地控制酶催化反应的速率，甚至实现反应的“启/停”控制。

（3）利用智能开关高分子链在外界刺激信号作用下发生亲疏水特性的变化，可望实现环境信号可控调节的亲和吸附分离过程。

（4）将智能高分子链和具有分子或离子识别特性的主体分子（比如环糊精、冠醚等）结合在膜基材上可以得到环境刺激响应的分子识别型智能膜，并利用分子识别型智能膜的分子识别能力和智能高分子链的环境刺激响应性能的共同作用实现跨膜传质速率和吸附能力的调控。

综上，基于智能膜的传质、反应与分离过程具有条件温和、易于操控、易调控、高效等特点，为简单、高效的传质分离与反应操作提供了新途径和新方法。

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