中药片剂中氧化铁类包衣材料的使用现状及风险评估

夏 晶，　李丽敏，　曹 帅，　陈 虹，　仇佳思，　毛秀红，　季 申

（上海市食品药品检验所，上海　201203）

中药片剂中氧化铁类包衣材料的使用现状及风险评估

夏 晶，李丽敏，曹 帅，陈 虹，仇佳思，毛秀红，季 申*

（上海市食品药品检验所，上海201203）

目的 测定中药片剂氧化铁类包衣材料中9种元素（铝、铬、铁、铜、砷、镉、钡、汞、铅）含有量来评估使用现状和风险。方法 硝酸-盐酸（4∶1）作为消解试剂，使用微波消解仪对片剂进行前处理，ICP-MS法测定时采用在线加入内标法并开启碰撞反应池。结果 在样品取样量为0.2～0.5 g时，9种元素的回收率均符合元素分析的要求，方法检测限为0.002～0.609 mg/kg。29种片剂443批中有192批含铁量超过了10 mg/d，其中90%以上铁由包衣材料产生，其他8种元素含有量无明显异常。结论 从铁的健康风险指数评估中药片剂中包衣材料应考虑用其他更为安全的色素代替氧化铁类物质。

中药片剂；氧化铁；包衣；ICP-MS；使用现状；使用范围

随着中药现代化的发展，薄膜衣片、糖衣片逐步取代了传统的剂型，氧化铁类物质具颜色鲜艳，色彩稳定等特点，在中药片剂中被越来越广泛的使用［1-2］，以遮盖中药本身的颜色。但由于我国对该类物质在药品中的使用未明确规定限量，各企业在生产中药片剂时往往根据经验生产［3］，可能带来一定的安全隐患，需要对其风险进行评估。

现有资料表明，铁过量摄入与某些疾病密切相关，如老年痴呆症、心血管疾病、糖尿病、贫血、骨质疏松、某些肿瘤等［4-6］。我国食品中已对该类物质规定了使用范围及限量［7］，《中国药典》2010年版中收载了红氧化铁［8］1196、黄氧化铁［8］1220、棕氧化铁［8］1231、紫氧化铁［8］1237和黑氧化铁［8］1237等5种氧化铁类辅料，但对其使用范围、使用量等均未作明确要求，使得企业在使用该类物质时无法可依，因此存在过量使用的可能，因此需要对该类物质进行摸底研究，以便于完善我国的辅料管理体系。目前文献报道的含铁量测定方法有原子吸收、紫外分光光度法等［9-11］，本实验采用ICP-MS法对片剂中9种元素进行研究，在考察氧化铁类包衣材料所占比例的同时，监测多种重金属及有害元素，评估此类物质的风险，为今后的限量制订提供依据。

1　仪器与试药

Agi1ent7500ce电感耦合等离子体质谱仪（美国安捷伦科技有限公司）；MARS Xpress型微波消解仪（美国CEM公司）；Eppendorf 5810（R）高速离心机（德国艾本德股份公司）；BP211D Sartorius电子天平和CP224S Sartorius电子天平（德国赛多利斯科学仪器有限公司）；Mi11i-Q Gradient A10型超纯水处理系统（密理博中国有限公司）。

铝、铬、铁、铜、砷、镉、钡、汞、铅标准溶液均购于上海市计量测试技术研究院。内标溶液（含锂、钪、锗、铟、铋）购于安捷伦公司。实验用水均为去离子水（电阻率18.2 MΩ·cm），其余试剂均为优级纯。实验用样品均从正规药品经销商或制药企业获得。具体总结如表3。共计29种中药片剂443批样品，涉及124家企业。

2　方法与结果

2.1ICP-MS仪器参数 射频功率为1 250～1 550 W；采样深度为6.0～10.0 mm；载气体积流量为0.65～1.20 L/min，载气补偿气体积流量为0～0.55 L/min；样品提升速率为0.1mL/min；积分时间为0.3～3.0 s；重复测定3次。

2.2供试品溶液的制备 取样品1～4片或适量（去除包衣），精密称定，置微波消解罐中，加入硝酸4 mL和盐酸1 mL，放入微波消解仪中按选定消解程序进行消解，取出，放冷，转移至50mL聚四氟乙烯材料的量瓶中，用去离子水洗涤罐盖及罐壁数次，并将洗液合并入量瓶中，用去离子水稀释至刻度，混匀，待用。

2.3标准曲线的制备 精密吸取单元素标准溶液适量，用5%混合酸溶液（V硝酸∶V盐酸=4∶1）制成每1 L含铝、铬、铜、砷、镉、钡、铅各0、1、5、10、20、50、100、200μg的混合标准工作系列溶液；精密吸取汞标准溶液适量，用5%混合酸溶液（V硝酸-V盐酸=4∶1）制成每1 L含汞0、0.1、0.2、0.5、1、2、5μg的汞标准工作系列溶液（临用新配，且每份溶液中加入1 mg/L金元素标准溶液50μL）；精密吸取铁标准溶液适量，用5%混合酸溶液（V硝酸-V盐酸=4∶1）制成每1 L含铁0、0.1、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20 mg的铁标准工作系列溶液。各标准工作系列溶液均于4℃保存，临用前放至室温，备用。

2.4内标工作溶液 精密量取内标溶液适量，用稀释溶液制成每1 L含锂、钪、锗、铟、铋各1 mg的混合溶液，即得。

2.5方法学考察

2.5.1线性关系考察 取“2.3”项下各标准工作系列溶液，采用在线加入内标溶液，并开启碰撞反应池的模式，选取适宜的同位素及内标，以各元素分析峰响应值与内标元素参比峰响应值的比值为纵坐标，质量浓度为横坐标，绘制标准曲线，计算回归方程，结果见表1。

表1　同位数、内标的选择及线性回归方程Tab.1 SeIection of isotope and internaIstandard and Iinear equations

2.5.2 重复性试验 取复方丹参片、肾炎康复片、金芪降糖片、银杏叶片各1批，按照“2.2”项下方法平行制备6份供试品溶液，分别进行测定，结果各品种中9种元素的RSD均小于15%，表明方法重复性良好，具体见表2。

2.5.3稳定性试验 取重复性项下供试品溶液，分别于12、24、36、48 h进行测定，结果各品种中9种元素的RSD均小于15%，表明溶液稳定性良好，在48 h内均稳定，具体见表2。

2.5.4准确度试验 取复方丹参片、肾炎康复片、金芪降糖片、银杏叶片各1批，一式9份，分别按高、中、低3个质量浓度，每3份加入9种元素标准品溶液，按照“2.2”项下方法制备供试品溶液，分别进行测定，结果各品种中9种元素的回收率均在80%～120%，RSD均小于15%，表明该方法能完全提取出9种元素，准确度较好。具体见表2。

2.5.5方法检测限 取准确度项下供试品溶液，以3倍信噪比确定检出限，结果9种元素的方法检测限范围为0.002～0.609 mg/kg。具体见表2。

表2　方法学考察结果Tab.2 Resu Its ofmethod vaIidation test

2.6样品测定 按照“2.2”项下方法制备供试品溶液，根据“2.3”项下制备的各标准工作系列溶液所得标准曲线，得到443批样品中9种元素的含有量。其中铝、铁、钡元素差异较大，其他元素差异较小，经过验证，铝、钡的含有量差异并非包衣材料所引起，因此仅在表3中列出铁的含有量范围。

表3　中药片剂中铁元素的测定结果Tab.3 ResuIt of iron in traditionaIChinesemedicine tabIets

3　讨论

3.1现有与氧化铁类辅料相关的国内外标准情况

氧化铁类物质主要作为颜料来使用，作为药用辅料，其主要用作各类药片、药丸的外衣着色剂。国际上对该类物质在药品中的使用有着严格规定，如美国联邦法律规定氧化铁每天的摄入量不得超过5毫克（以铁元素计），仅氧化铁黑、氧化铁红和氧化铁黄可使用［12］；欧盟未见可在药品中使用氧化铁类物质的规定。日本药局方中未见允许在药品中使用氧化铁类物质的规定，仅在日本制药协会规定了氧化铁黑、氧化铁红和氧化铁黄的使用限量［13］，而在日本的食品添加剂标准（2007）中仅规定香蕉茎和魔芋中可使用三氧化二铁［14］，说明日本在氧化铁类物质的使用上较为慎重。相比之下，我国在氧化铁类物质在药品中的使用上规定较为宽泛，氧化铁类药用辅料有棕氧化铁、黑氧化铁、紫氧化铁、红氧化铁和黄氧化铁等5种，其中棕氧化铁与紫氧化铁未见其他国际或地区使用，且均无具体限量规定。为加强这类物质的监管，降低潜在的风险，建议我国增加该类物质的使用限量与范围，尤其应对其在包衣材料中的使用严加规定。

3.2中药片剂包衣材料中使用氧化铁类物质情况的初步调研 研究结果显示，443批样品中近半数样品的包衣材料中使用了氧化铁类物质。中药经提取后制成片剂，往往存在易吸潮霉变、气味大的缺点，需通过包薄膜衣或糖衣来掩盖不适气味、防止药片潮解，达到美观的目的，其中着色剂的应用必不可少，主要是中药片剂本身颜色往往较深，必须采用色彩鲜艳的着色剂，来掩盖本身的颜色，防止片剂产生花斑等现象［15-18］。虽然常用的包衣着色剂有很多品种，但氧化铁类物质由于着色能力强、性质稳定，色彩丰富等原因，在中药片剂中被普遍使用。

3.3氧化铁类物质在包衣材料中存在不规范使用的情况 根据每个品种的日服用量及443批样品中含铁量的检测结果，折算到每日服用的铁量，现有192批样品每日带入的铁量超过了10 mg/日（矿物类补充剂一般补铁量在10 mg/日左右），涉及44家企业9个品种，均证实其中90%以上铁由包衣材料产生。另外同一企业同一品种中含铁量差异较大，如某家企业生产的复方丹参片中含铁量范围为5.79～17.4 mg/g，高低相差3倍；说明氧化铁类包衣材料在中药存在不规范使用的情况，这种情况的产生与我国未规定该类物质在药品中使用范围及限量有密切关系。

3.4氧化铁类物质不规范使用可能带来的风险正常情况下，氧化铁物质的使用只要不超出人体最高耐受量，风险性很小。但是在不规范使用的情况下，可能会带来铁过量的风险。铁过量可能造成肝、脾有大量铁沉着，引起肝硬化、骨质疏松、软骨钙化、导致皮肤呈棕黑色或灰暗、使胰岛素分泌减少而导致糖尿病。还可诱发癫痫病（羊痫疯）。国外有关报道证实，人体摄入铁过多，可能导致脑内铁元素的异常蓄积，引起阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。原因是铁离子在人体内有氧化作用，会破坏蛋白质、DNA等细胞内物质的稳定性，从而损伤甚至杀死神经元细胞［19］。因此亟需对氧化铁类物质在包衣材料中的使用加以规范。以346批复方丹参片为例，计算每日服用后带入的铁量，再根据不同组织和国家的铁每日允许或建议的最大摄入量（ADI），计算人体服用复方丹参片存在健康风险。具体采用健康风险指数（RI）来表示，其值为每日服用复方丹参片带入的铁量除以ADI。若RI＜1，则处于安全水平，RI＞1则存在健康风险，且数值越大，健康风险也越大。世界卫生组织建议成年男子和成年女子的ADI分别为9 mg和28 mg［20］；中国营养学会建议成年男子和成年女子ADI的分别为15 mg和20 mg［21］；联合国FAO/WHO食品添加剂专家委员会（JECFA）规定氧化铁红、氧化铁黑、氧化铁黄的一日摄取容许量最大值为0.5 mg/kg，成年人按60 kg来计，折算成铁的ADI约为22 mg［22］；美国联邦法律规定ADI为5 mg［12］。具体的RI值见图1。发现无论哪种限量规定，复方丹参片中铁均存在产生健康风险的可能性，其中男性的健康风险性较女子要高。

图1 复方丹参片中铁的健康风险指数研究Fig.1　HeaIth risk index for iron in Fufang Danshen Tab Iets

3.5氧化铁类物质应规范使用范围和制订合理限量 氧化铁类物质不规范使用存在一定的健康风险，故一方面应规范其使用的范围与限量，尤其是我国独有的棕氧化铁与紫氧化铁；另一方面应提倡在可能条件下，考虑用其他更为安全的色素代替氧化铁类物质。尤其在高危人群所用的药物上，如儿童用药品，主要是儿童对铁及铁制剂的耐受较小，危害性较大，应首先禁止使用氧化铁类物质做包衣。另外对于中老年患者，由于机体自然的衰老，这部分人群可能同时患有多种疾病，存在长期同时使用多种药物的可能，为避免多种药物带来的铁叠加问题，应尽量避免使用氧化铁类物质。

此外，氧化铁类物质在具还原性物质存在的时候，会提高在体内的利用率，因此在该类药品（含维生素C类的物质）的使用上应慎重。中药制剂由于成分复杂，大量铁可能会引起成分和药效上的改变，在使用量上应该严格进行掌控。

3.6其他 本研究同时监测了其他8种元素，发现氧化铁类物质对铅、砷、汞、镉、铜、铬未存在明显影响，说明在包衣材料中使用的氧化铁类物质纯度较高；部分样品中铝、钡含有量异常偏高，经证实，为中药材带入，提示该类药品所用中药材中可能存在人为掺加明矾、重晶石粉增重的可能，尚需进一步证实。

本实验通过对部分中药进行研究，了解了氧化铁类物质在中药中使用的情况，对因药品包衣摄入的铁量做大致的摸底，期望从中找到解决的方案并为限度的制订提供一定的依据。后续将根据研究结果，对长期服用高铁药品的患者进行调研，评价其风险，为氧化铁的使用与否及限量大小提供科学的依据。

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App Iication situation and risk evaIuation of iron oxide used as coatingmateriaIin herb tab Iets

XIA Jing， LILi-min， CAO Shuai， CHEN Hong， QIU Jia-si， MAO Xiu-hong， JIShen*
（Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai201203，China）

AIM To determine the contents of nine e1ements（A1，Cr，Fe，Cu，As，Cd，Ba，Hg，and Pb）in coatingmateria1of herb tab1ets to eva1uate the app1ication and risk of iron oxide.METHODS With nitric acid/hydroch1oric acid（4∶1，V/V）as counteracting agent，tab1ets were digested by HNO3-microwave as pretreatment.ICP-MSwas used with co11ision ce11techno1ogy in combination with in 1ine interna1standard.RESULTS

herb tab1ets；iron oxide；coatingmateria1；ICP-MS；app1ication situation；app1ication scope

R944

A

1001-1528（2015）01-0084-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.017

2014-01-25

夏 晶（1972—），女，主任药师，研究方向：天然药物质量控制。Te1：（021）38839900-26107，E-mai1：xiajing72@sina.com

季 申（1963—），女，主任药师，研究方向：天然药物质量控制。Te1：（021）50798195，E-mai1：jishen2013@163.com

When a samp1e weighed 0.2-0.5 g，detection 1imitswere in the range of0.002-0.609 mg/kg，and their recoveries fitted with the standard of e1ement ana1ysis.Each iron oxide content in 192 out of 443 batches of tab1ets was over 10 mg/d，which main1y stemmed from coatingmateria1，and no abnorma1 findingswere e1icited on other eight e1ements.CONCLUSION The resu1t indicates that it is neccesary to substitute the safer pigments for coatingmateria1containing iron oxide for the sake of administrors'hea1th.