两性霉素B治疗恶性血液病合并侵袭性肺真菌病28例疗效分析

黄家福

摘要：目的： 观察静脉用两性霉素B对血液系统恶性肿瘤患者侵袭性肺真菌感染的临床疗效及安全性。方法：28例恶性血液病合并侵袭性肺真菌感染患者使用上海新亚制药厂生产的两性霉素B，剂量为10～40mg/d，用药天数8～27d，中数19d.结果： 两性霉素B临床总有效率为75%，不良反应发生率中低血钾82.1%，消化道反应25%，肾功能损害10.7%.结论： 两性霉素B 治疗肺部侵袭性真菌感染，疗效高，价格相对便宜，是有效治疗恶性血液病合并侵袭性肺真菌感染的首选之一。

关键词：两性霉素B ；恶性血液病；肺部真菌感染

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of amphotericin B for invasive fungal pulmonary infection inpatients with hematologic diseases.Methods 28 patients with malignant hematologic diseases were given amphotericin B，10～40mg/d per day for 8～27days（average time 19 days）. Results The clinical efficacy rate of amphotericin B was 75%. Among the side effects， hypokalaemia was found in 82.1% of the patients， nausea and vomiting were found in 25% and nephrotoxicity in 10.7%. Conclusion Amphotericin B is a high-efficiency and economic-friendly drug in treatment of invasive pulmonary fungal infections in patients with malignant hematologic diseases

Keywords： amphotericin B； malignant hemotologic disease； pulmonary fungal infection

惡性血液病患者的造血、免疫系统功能异常，接受大剂量放化疗后免疫系统进一步受抑。患者在接受全身化疗后骨髓抑制、粒缺，易出现细菌感染。而伴随着广谱抗菌药物、激素等广泛应用，患者容易合并侵袭性真菌病。其临床表现为起病急、病情重、症状不典型、确诊难度大、治疗周期长，死亡率高，为白血病患者死亡的常见原因之一[1]临床常用的抗真菌药物多数因价格昂贵限制了其在临床的应用。我科采用华北制药厂生产的两性霉素B 治疗恶性血液病患者确诊或拟诊侵袭性真菌感染28例，对其临床疗效及不良反应进行了观察。

1.资料与方法

1.1 病例选择。

28 例均为住院病例，其中男17 例，女11 例，年龄16～76 岁，中位年龄42.9 岁，所患疾病中急性髓细胞白血病（AML）14例，急性淋巴细胞白血病（ALL）10 例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）2 例，慢性粒细胞白血病（CML）2 例。所有患者近期均有使用广谱抗菌素历史。根据我国“血液病/恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）”[2]将入选病例分为确诊IFI、临床诊断IFI、拟诊IFI及经验性治疗病例。28 例患者中，2 例于用药期间因原发疾病死亡或自动出院，2例因严重低钾血症退出研究，故可评价临床疗效的有24例。临床诊断IFI 5例（胸部CT有空气新月征且痰培养真菌阳性），拟诊19例（胸部CT影象学），经验性治疗 4例。临床诊断及拟诊的24例中，痰培养共分离出致病真菌11 株：白色假丝酵母菌6株，热带假丝酵母菌3株，光滑假丝酵母菌2株。

1.2 药品及给药方法

采用开放性临床研究。所有患者均使用国产两性霉素B：华北制药厂生产（25mg/支，批号040701），微注泵静脉推注。首次剂量10mg/d，给予5%葡萄糖溶液配制至50mL，避光以8ml/h缓慢静脉推注。为减少寒颤、发热等不良反应，第一天、第二天在用药前30分钟给予地塞米松5mg iv qd，盐酸异丙嗪25mg im qd。如能耐受，逐日加40mg/d。

1.3 疗效评定：评定标准：病原学、实验室检查，体征与症状均恢复正常为痊愈；病情在用药后显著好转，但病原学、实验室检查，体征与症状4项中1项未完全恢复为显效；病情在用药后好转，但不明显为进步；病情在用药72h无改善甚至加重者为无效。总有效率为痊愈率、显效率与进步率之和。

2. 结果

2.1 两性霉素B使用情况 在可评价疗效24例中，两性霉素B 使用总剂量为270～1030mg，平均608mg，疗程8～27d，平均19d.

2.2 治疗效果 24 例两性霉素B治疗患者中，7例治愈、11例显效、4例进步、2例无效，总有效率为53. 7%，其中治愈率和显效率分别

为9. 8%和43. 9%。详细结果见表1。

表1 两性霉素B侵袭性肺真菌感染的疗效（例，%）

2 . 2 不良反应：28例患者中，用药后低钾血症者23 例，占82.1%%，其中2例患者因严重低钾血症停用两性霉素B，其余21例患者经积极补钾治疗后低钾血症均得以纠正。消化道反应（恶心、呕吐）7例，占25.0%.肾功能受损（BUN、Cr升高 ）3例，占10.7%，均较轻微，停药后自行恢复。肝功能受损（ALT↑）1 例，占3.6%，表现为谷丙转氨酶轻度升高，予还原型谷胱甘肽保肝治疗后恢复正常。静脉炎1例，占3.6%。详见表2.

表2 两性霉素B副作用（例，%）

3 讨论

恶性血液病患者化疗后由于较长长时间的中性粒细胞缺乏，易导致机会性致病菌的侵入。因为难以获得病原学的证据，侵袭性真菌感染的临床诊断较为困难，可能会导致治疗延迟。国内侵袭性真菌感染诊疗原则推荐在广谱抗生素治疗4-7d无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热或者起初有效但3-7天后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可进行抗真菌的经验治疗[2]。NCCN推荐在广谱抗生素治疗4天以上仍发热，应考虑抗真菌经验治疗[3]。相比拟诊或确诊侵袭性真菌感染后再行抗真菌治疗，经验性抗真菌治疗患者的死亡率最低[4]。目前推荐的经验性治疗药物包括：伊曲康唑、卡泊芬凈、二性霉素B、米卡芬净、伏立康唑等[5]。经验性抗真菌治疗药物的选择取决于可能的真菌病原菌、药物毒性及费用。两性霉素B是经典的广谱抗真菌药物。相比其他抗真菌药具有更广泛的抗菌谱，特别是对克柔假丝酵母、近平滑假丝酵母、毛霉、隐球菌均有较好的药效，在体外培养中它们均对两性霉素B 保持高敏感[6]。本文资料显示两性霉素B治疗恶性血液病合并侵袭性肺真菌感染总有效率为75%，与文献报导接近[7]。考虑我国病人的经济情况，其还具有巨大的优势就是价格相对便宜。但两性霉素B副作用限制其广泛应用，其中主要为肾功能衰竭以及顽固的低钾血症[8]。低血钾一般经常规静脉、口服补钾大多数可恢复正常。有3例患者出现肾脏功能损害，主要表现BUN、Cr 轻度升高，停药后恢复正常。尽管目前抗真菌药物较前有了更多的选择，但高昂的价格限制了它们在临床的实际应用。药物的安全性固然是至关重要的，但患者的经济能力也同样是不容忽视。因此，经济有效的两性霉素B 是治疗侵袭性真菌病的首选药物之一。

参考文献：

[1]沈志祥， 陈秋生. 血液病合并侵袭性真菌感染的临床特点与治疗[J]. 中华医学杂志， 2005， 85（21）： 1447-1448.

[2]中国侵袭性真菌感染工作组：血液病/恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则（第四次修订版） 中华内科杂志.2013.52（8）：704-708

[3] NCCN.Guidelines Version1.2013.Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections FEV-11

[4] Herbrecht R，et al.J Antimicrob Chemother.2012 Nov；67（11）：2731-8.

[5] 中国侵袭性真茵感染工作组.中华内科杂志.2013，52（8）.704-9.

[6]Bhme A， Ruhnke M， Buchheidt D， et al. Treatment of fungalinfections in hematology and oncology-guidelines of the Infectious Diseases Working Party （AGIHO） of the German Society of Hematology and Oncology （DGHO）[J]. Ann Hematol，2003（Suppl 2）： S133-S140.

[7] 马小军，李桂萍，周炯，等.两性霉素B 治疗深部真菌感染临

床研究[G].2007 第二届全国深部真菌感染学术会议大会发言.

[8] Dimopoulos G， Antonopoulou A， Armaganidis A， et al. How to select an antifungal agent in critically ill patients[J]. J Crit Care， 2013， 28（5）： 717-727.