沙利度胺片序贯益赛普针治疗外周型血清阴性脊柱关节病的疗效和安全性临床研究

张静 杜明瑞

【摘  要】目的：探讨对合并髋关节受累的外周型脊柱关节炎患者进行研究，在益赛普针治疗达到病情缓解后，比较序贯口服沙利度胺片和再继续应用9个月益赛普针两种治疗策略的临床效果。为临床减停益赛普针针提供循证医学证据。方法：共纳入100例外周型脊柱关节病患者，所有患者前12周均接受益赛普针及沙利度胺治疗并达到病情缓解。之后随机分为2组：治疗组停用益赛普，对照组继续应用益赛普针及沙利度胺片，随访一年临床资料，比较AS疗效评价标准20（ASAS 20）患者比例、Bath 强直性脊柱炎活动指数（BSDAI）、髋关节功能评分、炎性指标及药物不良反应。结果：两组间ASAS 20比例、BSDAI、髋关节功能评分、炎性指标及药物不良反应发生率均無统计学显著性差异。结论：足量益赛普应用12月与足量益赛普应用3月序贯沙利度胺片9月均能使外周型脊柱关节病患者病情缓解并长时期处于稳定状态。

【关键词】外周型脊柱关节病;髋关节;沙利度胺片;益赛普针

【Abstract】        Objective：To compare the therapeutic effect of two treatment strategies，sequential therapy of thalidomide and etanercept and full-dose etanercept，in the treatment on patients with hip joint involvement of peripheral spondyloarthropathies.Methods：Forty-eight patients with peripheral spondyloarthropathy were randomly divided into 2 groups.During the first 12 weeks，all patients received the thalidomide and etanercrpt and achieved remission.Then the treatment group discontinued etanercept while the control group continued application of etanercrpt.All patients were followed up for one year：ankylosing spondylitis assessment 20（ASAS 20），Bath ankylosing spondylitis activity index（BSDAI），hip function score，inflammatory markers and drug adverse reactions were compared between two groups.Results：The proportion of ASAS 20，BSDAI，hip function score，inflammatory markers and incidence of drug adverse reactions were not statistically significant difference between two groups.Conclusion：Compared with full-dose application of etanercept for six months，sequential treatment of etanercept and thalidomide were also able to maintain the peripheral spondyloarthropathy patients in remission in long period.

【Key words】peripheral spondyloarthropathy，hip joint，thalidomide，etanercept

血清阴性脊柱关节病（seronegative spondyloarthropathies，SpA）是一类以侵犯中轴骨关节为主，伴有不对称性外周关节炎及附着点炎等临床表现，且类风湿因子（rheumatoid factor，RF）多为阴性的慢性炎症性疾病。根据发病部位和临床表现的不同，SpA可分为外周型和中轴型，外周型脊柱关节炎（peripheral spondyloar—thritis，PsA）可渐进性累及中轴骶髂关节，最终发展为强直性脊柱炎。这一类疾病包括：强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），反应性关节炎（reactive arthritis，ReA），银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA），炎症性肠病性关节（arthropathy of inflammatory bowel disease，IBD），未分化脊柱关节炎和幼年慢性关节炎。其中强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）为典型代表。而髋关节等外周关节受累者，如果不早期积极治疗可导致患者关节强直，致使关节功能丧失和残疾。近年来，虽然柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤等传统慢作用药物对治疗强直性脊柱炎有一定的作用，但有相当部分患者对上述慢作用药物治疗效果差。国内外有关资料显示沙利度胺片对部分外周关节型脊柱关节炎治疗有效^[1，2]。

基础研究发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在血清阴性脊柱关节病的发病机制中起着重要的作用^[3]，目前TNF-α阻断治疗已成为AS患者一种安全有效的治疗方法。但目前临床常用的TNF-α拮抗剂（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，益赛普）费用高昂，考虑到长期应用生物制剂的安全性尚不明确以及我国患者的经济承受能力限制，对于如何在病情缓解后尽快将药物减量有必要进行临床研究。本研究对合并髋关节受累的外周关节型脊柱关节病患者进行研究，在益赛普治疗12周达到病情缓解后，比较序贯口服沙利度胺片和再继续应用9个月足量益赛普两种治疗策略的临床效果。

研究表明TNF-α在血清阴性脊柱关节病的发病、病变的持续发展、局部炎症反应和组织损伤中均起着重要作用。TNF-α是脊柱关节炎症级联反应的主要细胞因子之一，可由滑膜巨噬细胞产生，它能刺激IL-6、趋化因子以及基质金属蛋白酶和前列腺素等效应分子分泌，在发病和骨破坏中起着极其重要的作用。由于生物制剂作用的高选择性、起效迅速及低毒副作用，在脊柱关节炎的治疗中起到越来越重要的作用。随之而来的抗TNF-α治疗已逐渐成为治疗患者的首选方法。但生物制剂价格昂贵，受经济原因所限不能广泛用于临床。同时我国的结核、乙肝患病率高，长期使用该药还会增加这些疾病发病的风险。

因此在经济相对落后地区，如可以根据病情好转依那西普剂量减停，应用传统DMARDs治疗，找到最佳效价比的药物方案，就可在有效控制病情的同时节省大量医疗开支，达到疾病的可持续性治疗。

近年来有研究指出沙利度胺可以下调AVB3整合素表达，抑制血管内皮细胞的生长;能够通过促进降解mRNA而选择性抑制TNF-α的合成^[7]，同时可抑制TNF介导的NF-KB表达及其它受其调节基因的表达，如TNF受体相关因子，（TRAF）-1、TRAF-2和IL-2受体?;它还作为T细胞共刺激物起到免疫调节作用;沙利度胺可高效活化淋巴细胞和单核细胞，阻断甲酰三酞信号传导，抑制单核细胞趋化，使白细胞不能与被感染和受损局部的粘附;沙利度胺能激活IL-4、IL-5、IL-10，通过抑制NF-JB的核转位而阻断其促炎细胞因子生成，控制炎症的发展且药物价格相对便宜，从而对本病的临床治疗提出了一种新的思路。

本临床研究中，对合并有髋关节受累的外周型血清阴性脊柱关节病患者进行为期一年的观察，对足量益赛普应用12月与继续应用益赛普应针及用3月序贯沙利度胺片9月两种治疗策略下髋关节受累外周型血清阴性脊柱关节病的疗效稳定性进行评价。结果表明只花费“标准剂量”使用费用的2%，患者在腰背痛、BASDAI、BASFI、血沉、高敏C反应蛋白、髋关节功能评价，脊柱炎症等临床指标的改善上均与生物制剂治疗无明显差异。结果表明均能使血清阴性脊柱关节病患者病情缓解并长时期处于稳定状态。同时髋关节MRI提示无进一步活动。在改善病情方面可获得与标准剂量的同样疗效。

在本研究中，两组患者均未出现严重不良反应而退出研究。

对常规治疗无效，无力支付TNF拮抗剂高昂药费或具有潜在感染风险而不能使用生物制剂的患者。沙利度胺片序贯治疗可以作为首选方案。

但其对外周型血清阴性脊柱关节病患者改善疾病病情的远期疗效及延缓骨质破坏方面的疗效，目前尚未明确，还需要更大样本量和长周期观察研究予以明确。

结论：1.益赛普针能有效缓解外周型血清阴性脊柱关节炎临床症状和体征，改善患者关节功能;

2.沙利度胺片序贯益赛普针治疗，能有效控制病情，阻止外周型脊柱关节炎患者病情进展;

3.沙利度胺片治疗安全性好，费用较标准剂量大幅减少，患者依从性高。

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