D—二聚体、纤维蛋白原检测在慢性阻塞性肺疾病中的意义

丁吟

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流受限为特征的，可预防和治疗的疾病。由于呼吸衰竭，可并发肺源性心脏病，肺性脑病，还可伴发心肌梗死，骨质疏松等，因此COPD不仅是一种呼吸系统疾病，还是一种全身性疾病。全球40岁以上的发病率已高达9%～10%[1]，预计到2020年，将居全球死亡原因第3位。急性加重期由于多种因素导致血管内皮损伤、组织因子释放，进而形成高凝状态和纤溶亢进，肺部及其他器官发生血栓栓塞的几率是非COPD患者的两倍[2] 随着近年COPD研究的逐渐深入，人们发现，由于血管内皮细胞受损、血小板功能亢进、凝血因子含量增加、抗凝蛋白含量减少、纤溶成分活性减弱、血粘度升高、血流减慢等因素，急性加重期的患者存在血栓形成之前的一种被称为血栓前状态的病理过程。而D-二聚体和纤维蛋白原作为反映血栓前状态的标志，对COPD的诊疗及预后有重要意义。

1、D-二聚体

D-二聚体是特异性反映体内血凝状态和继发性纤溶亢进的标志物之一，主要反映纤维蛋白溶解功能。当各种因素导致机体平衡被破坏时，可溶性纤维蛋白原单体在因子XIIIa作用后生成交联的纤维蛋白，再经纤溶酶溶解作用形成大量D-二聚体。其增高或阳性表明有纤维蛋白的形成与降解，见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进[3]，在全血和血浆中，采用针对D-二聚体的抗体，可以很容易监测D-二聚体。由于D-二聚体有较强的抗原特异性，故其动态变化可作为凝血功能与继发性纤溶亢进的监测指标，对体内血栓形成及高凝状态评估有重要意义。

2、纤维蛋白原

纤维蛋白原为凝血因子I，是由肝细胞合成分泌的一种糖蛋白，是纤维蛋白的前体，平均分子量340000，能溶解于水。感染、缺氧、二氧化碳潴留情况下，炎症因子释放、血管内皮受损，激活内源性凝血系统，凝血因子增多，并释放凝血致活酶，在钙离子的作用下催化凝血酶原变成凝血酶，凝血酶将水中原本可水溶的纤维蛋白原凝固成不溶于水的纤维蛋白，纤维蛋白扭结其他血细胞成团，凝固成血块，促进血栓形成。其水平变化与凝血障碍、出血、DIC、应激有关。所以，纤维蛋白原是形成血栓的重要分子及反应机体凝血状态的主要指标，也是血栓性疾病的危险因素 [4]。

3、COPD患者中D-二聚体、纤维蛋白原变化的机制

导致COPD患者血液中D二聚体、纤维蛋白原升高可的机制如下[5]

1）、COPD患者因为长期气流受限、低氧血症、二氧化碳潴留、气道炎症及各种因素的刺激使红细胞代偿性增多，血液流动缓慢，粘稠；

2）、供氧与耗氧失衡，纤溶酶原激活物分泌增加，纤溶亢进，纤维蛋白原单体在因子XIIIa作用后生成交联的纤维蛋白，再经纤溶酶溶解作用形成D-二聚体；

3）、肝细胞中的各种酶在低氧血症时，线粒体变性导致代谢功能紊乱，最终可导致肝脏纤溶酶原合成减少；

4）、感染导致炎症因子释放，内源性凝血系统被异常激活，凝血因子增加， 抗凝因子含量降低，破坏机体内抗凝系统稳定状态，促使纤维蛋白溶解 。

4、COPD患者血液高凝状态与血栓发生

COPD患者长期慢性缺氧引起代偿性红细胞增多，血粘度增高，红细胞变形能力降低。气管及肺组织的持续炎症病变，免疫球蛋白、纤维蛋白增加，白蛋白减少，引起血液粘度增加，血液成分改变，此外，炎症激活巨噬细胞、淋巴细胞等炎性细胞，释放大量炎性介质，炎症介质损伤上皮细胞及血管内皮细胞，血管内皮细胞功能紊乱，氧化-抗氧化失衡，刺激血小板粘附及聚集，激活内源性凝血系统，使成为血液高粘、高凝状态。同时由于长期的慢性缺氧、二氧化碳潴留，肝、肾负荷加重，使其功能受影响，凝血因子清除减少，抗凝系统功能下降，极易导致血栓形成。形成的栓塞会增加患者入住ICU频率，住院时间，死亡风险明显升高。Zarfis报告重度AECOPD时患者合并肺栓塞约25%，当COPD进展为AECOPD时，纤维蛋白原、D-二聚体均有不同程度上升，且随着AECOPD的严重程度逐渐升高，在Gunen H的研究中， COPD急性发作期患者，有95%D2聚体、纤维蛋白原升高，且肺栓塞发生几率高于正常人3倍，合并肺栓塞患者隨诊1年内死亡率明显升高。也进一步说明了AECOPD患者体内存在高凝状态，血栓发生率进一步加大[6]。

目前COPD诊断技术已比较成熟，但当COPD患者合并肺血栓栓塞时，由于临床症状不典型，且肺栓塞时出现的呼吸困难、胸痛等症状多会被认为是COPD的急性发作期时的症状，加之影像学检查费用昂贵，在普通医院难以普及。D-二聚体、纤维蛋白原可作为COPD血液高凝状态与血栓发生的反应性指标之一，虽对肺栓塞诊断的特异性不高，但有助于观察病情变化及判断预后。目前已有多个报道指出D-二聚体在AECOPD患者中有升高，且随着AECOPD的严重程度逐渐升高，病情好转后逐渐下降[7]， Donaldson等研究发现，D-二聚体、纤维蛋白原越高，COPD患者住院率越高，故D-二聚体、纤维蛋白原是COPD患者住院治疗的独立危险因素。我们可通过这些客观指标，分析急、慢性炎症和凝血纤溶的关系，预防性使用抗凝治疗。有利于病情的好转，降低患者死亡率，

5. 抗凝治疗

肺细小动脉原位血栓形成是COPD急性加重期极为突出和常见的病理改变。肺动脉血栓形成后引起的呼吸困难等症状与COPD急性加重症状重叠，临床上往往出现漏诊，加之目前尚无临床诊断手段， 仅能根据症状及辅助检查结果作出疑似诊断。

当内皮细胞损伤时，血小板粘附、聚集，局部积蓄有效浓度凝血酶，导致血管腔变窄，血栓形成。但人体自身是存在纤溶能力的，只要凝血过程终止， 即可在较短的时间内消除肺细小动脉血栓并防止其再发生。因此， 对多发性肺细小动脉原位血栓形成的治疗主要是应用抗凝剂，而目前临床使用最多且最安全的是肝素/低分子肝素。有文献提示： 在COPD、肺心病急性加重期的治疗中宜将肝素作为常规治疗[8] 。只要无禁忌证， 均可应用。