芬太尼透皮贴剂或吗啡缓释片治疗中重度癌痛的系统评价

陈路佳，唐榕，向帆，胡文利，卢海波，胡正波

（中国人民解放军第452医院，四川成都610021）

芬太尼透皮贴剂或吗啡缓释片治疗中重度癌痛的系统评价

陈路佳，唐榕，向帆，胡文利，卢海波，胡正波

（中国人民解放军第452医院，四川成都610021）

目的系统评价芬太尼透皮贴剂或吗啡缓释片治疗国人中重度癌痛的疗效及安全性。方法计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国医院知识总库（CHKD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（WANFANG）等相关随机对照试验（RCT）。各数据库检索时间均从创建至2014年7月。由2名数据员按纳入与排除标准独立筛选试验，并对纳入研究的方法学质量进行评价，提取资料；用RevMan 5.16统计软件对数据进行Meta分析。结果纳入14项RCT共1 440例患者；芬太尼透皮贴剂对疼痛缓解有效率优于吗啡缓释片［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］；芬太尼透皮贴剂对生活质量评分改善优于吗啡缓释片［MD=-1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］；芬太尼透皮贴剂嗜睡、恶心呕吐、便秘、头晕及尿潴留等不良反应发生率均显著低于吗啡缓释片，仅瘙痒发生率显著高于后者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论芬太尼透皮贴剂在国人中重度癌痛治疗中可有效缓解疼痛，改善生活质量评分，且安全性良好。

芬太尼透皮贴剂；吗啡缓释片；中重度癌痛；随机对照试验；系统评价

癌性疼痛是晚期癌症患者的主要痛苦之一。芬太尼透皮贴剂与吗啡缓释片均属第三阶梯镇痛药物，广泛应用于治疗中重度癌痛［1-2］。近年来的研究证实，芬太尼透皮贴剂在安全性方面较其他阿片类药物更有优势［3-4］。笔者采用Cochrane系统评价方法，对芬太尼透皮贴剂与吗啡缓释片治疗国人中重度癌痛的随机对照试验（RCT）进行分析，以了解芬太尼透皮贴剂的有效率与安全性，为临床治疗癌痛提供依据。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

研究类型：RCT，无论是否使用盲法。研究对象：疼痛由癌症引起且疼痛程度在中级以上；根据三阶梯原则经第一、二阶梯治疗，疼痛控制不理想且进行第三阶梯的治疗；近4周未进行放射治疗（简称放疗）、化学治疗（简称化疗）等治疗；患者对使用阿片类药物知情同意；临床资料完整。干预措施：试验组患者给予芬太尼透皮贴剂镇痛，72 h更换透皮贴，调整粘贴部位；对照组患者给予盐酸吗啡缓释片或硫酸吗啡缓释片镇痛，口服30mg，1日2次；根据实际镇痛效果调整剂量。结局指标：①疼痛缓解有效率，为中度（2度）、明显（3度）及完全缓解（4度）患者数占总患者数的比例；②生活质量评分改善；③不良反应发生率；④药物经济学评价等。

1.2检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国医院知识总库（CHKD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（WANFANG）等。各数据库检索时限均从创建至2014年7月。检索词为芬太尼透皮贴剂、吗啡缓释片、中重度癌痛、随机、对照等。

1.3文献筛选与质量评价

由2名研究者独立进行文献筛选与资料提取，若有分歧，讨论解决或与第三方协助解决。如纳入文献资料提供不全，尽可能与原作者取得联系获取资料。纳入文献风险偏倚参考Cochrane Handbook 5.10［5］的标准，包括随机方法、隐藏分组、盲法、不完整资料偏倚、选择性报告结果和其他潜在影响真实性6项因素。

1.4统计学处理

采用RevMan 5.16统计软件进行Meta分析，采用χ2检验分析各研究间的异质性。无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%）时采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型；若有异质性，则尽量找出异质性来源。对于二分变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）及95%可信区间（CI）表示分析统计量，对于连续性资料采用加权均数差（MD）及95%CI表示分析统计量。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析，并对纳入文献试验偏倚进行讨论。

2　结果

2.1文献检索结果

初检共获得261篇中文文献。阅读文题和摘要后，排除重复报道、动物试验等后得到文献69篇，通过阅读全文再做进一步筛选，最终纳入14个中文RCT，共1 440例患者，其中试验组682例，对照组758例。

2.2纳入研究的基本特征

纳入研究试验特征见表1。14个试验［6-19］均为RCT，其中1个试验［19］描述了随机方法为随机数字表法，其余试验均为随机方法；隐藏分组和盲法均未描述，不完整资料偏倚均完整，选择性报告结果和其他偏倚来源均不清楚。2个试验［9，11］分别包含了对照组为盐酸吗啡缓释片及硫酸吗啡缓释片的亚组，故分别统计。

2.3M eta分析结果

疼痛缓解有效率：有13个试验［6-14，16-19］报道。根据对照组的干预措施不同分为2个亚组，各亚组异质性分析P＞0.1，采用固定效应模型进行Meta分析。芬太尼透皮贴剂对比盐酸吗啡缓释片［6，9，11-12，17-19］，试验组疼痛缓解有效率优于对照组［OR=1.15，95%CI（0.66，2.00），P=0.61］；芬太尼透皮贴剂对比硫酸吗啡缓释片［7-11，13-16］，试验组疼痛缓解有效率优于对照组［OR= 1.20，95%CI（0.78，1.83），P=0.41］。结果显示，芬太尼透皮贴剂对疼痛缓解有效率优于吗啡缓释片［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］，见图1。

生活质量评分改善：有3个试验［7，15，16］报道各亚组异质性分析P＜0.1，采用随机效应模型进行Meta分析。芬太尼透皮贴剂对食欲评分精神状态评分改善明显优于吗啡缓释片（P＜0.05）；芬太尼透皮贴剂对睡眠评分的改善优于对照组，但差异无统计学意义（P=0.08）。结果显示，芬太尼透皮贴剂对生活质量评分改善优于吗啡缓释片［MD=1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］，见图2。

表1　纳入研究基本信息

图1　疼痛缓解有效率的Meta分析

图2　两组患者生活质量评分改善的Meta分析

不良反应发生率：有14个试验［6-19］报道，各亚组异质性分析P＞0.1，采用固定效应模型进行Meta分析。芬太尼透皮贴剂嗜睡［RR=0.60，95%CI（0.43，0.83），P＜0.05］、恶心呕吐［RR= 0.51，95%CI（0.42，0.62），P＜0.05］、便秘［RR=0.34，95%CI（0.27，0.43），P＜0.05］、头晕［RR=0.67，95%CI（0.50，0.90），P＜0.05］，尿潴留［RR=0.37，95%CI（0.18，0.76），P＜0.05］。的发生率均低于吗啡缓释片瘙痒的发生率则高于吗啡缓释片［RR=3.84，95%CI（1.93，7.65），P＜0.05］。结果显示，芬太尼透皮贴剂总不良反应发生率明显低于吗啡缓释片［RR=0.53，95%CI（0.47，0.60），P＜0.05］，见图3。

药物经济学评价：有4个试验［9，11-13］进行了描述性报道。芬太尼透皮贴剂成本-效果比稍高于吗啡缓释片（P＞0.05）。

2.4敏感性分析和发表偏倚评价

采用每次去除1个试验后重新统计的方法进行敏感性分析，所有研究在剔除前后分析结果方面无显著性差异，表明Meta分析结果稳定。对疼痛缓解有效率研究进行了漏斗图分析，漏斗图显示不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图4。

3　讨论

芬太尼透皮贴剂在国人中重度癌痛治疗中可有效缓解疼痛，痛疼缓解率与吗啡缓释片类似，甚至略优于后者。对于生活质量评分改善在精神状态和食欲改善方面也优于吗啡缓释片，这也印证了目前两者均为中重度癌痛治疗一线用药的观点。

芬太尼透皮贴剂在镇痛治疗过程中，嗜睡、恶心呕吐、便秘、头晕及尿潴留等不良反应发生率均低于吗啡缓释片，仅瘙痒发生率高于后者。该结果与芬太尼透皮贴剂的作用机制有直接关系，芬太尼通过透皮缓释给药系统特殊的微孔缓释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收。由于给药不经过消化道，故可明显减少消化系统的不良反应，如恶心呕吐、便秘等，而上述不良反应严重影响患者生活质量，常成为患者终止治疗的原因。中枢系统不良反应如嗜睡、头晕和尿潴留等，也因非静脉全身给药而减少。值得注意的是，用药部位皮肤瘙痒，在每72 h更换透皮贴剂时需改换贴用位置，该不良反应可耐受［20-21］。本研究结果表明，芬太尼透皮贴剂具有良好的安全性，能增加患者的用药依从性。

本研究结果显示，芬太尼透皮贴剂可有效缓解疼痛，改善生活质量评分，且安全性良好，是用于治疗国人中重度癌痛镇痛安全、有效、经济的选择。由于纳入研究的方法学质量较低，建议今后的临床试验应详细报告随机分配序列产生方法和是否隐藏分组、减少不完整资料偏倚和选择性报告结果的偏倚。本结论尚需要更多大样本、高质量临床PCT予以证实。

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图3　两组患者不良反应发生率的Meta分析

图4　疼痛缓解有效率的倒漏斗图

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Systematic Review on Fentanyl Transdermal Patches and M orphine Sustained-Release Tablets for Treating M oderate-to-Severe Cancer Pain

Chen Lujia，Tang Rong，Xiang Fan，Hu Wenli，Lu Haibo，Hu Zhengbo
（452 Hospital of PLA，Chengdu，Sichuan，China 610021）

Objective To evaluate the effectiveness and safety of fentanyl transdermal patches and morphine sustained-release tablets for Chinese tumor patients with moderate-to-severe cancer pain.M ethods CNKI，CHKD，CBM，VIP and WF（from their inception to July 2014）were searched for RCTs.Two reviewers independently retrieved RCTs，assessed the methodological quality of included trials，and extracted data.The data analyses was performed by RevMan 5.16.Results Totally 14 RCTs involving 1 440 patients were included.The results of meta-analyses showed that effective rate of analgesia of fentanyl transdermal patches was superior to morphine sustained-release tablets［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］.The improvement of life quality of fentanyl transdermal patches was superior to morphine sustained-release tablet［MD=-1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］.Fentanyl transdermal patches had lower ADR rate on narcolepsy，nausea，vomiting，constipation，dizziness and uroschesis，and higher ADR rate on pruritus（P＜0.05）. Conclusion The results of meta-analyses indicate that fentanyl transdermal patches can relieve pain effectively，improve life quality and has good safety.

fentanyl transdermal patches；morphine sustained-release tablets；moderate-to-severe cancer pain；randomized controlled trial；systematic review

R969.4；R971+.2

A

1006-4931（2015）18-0051-05

陈路佳，在读硕士研究生，临床药师，研究方向为临床药学，（电话）028-86590459（电子信箱）askluke@qq.com；胡正波，副主任药师，研究方向为药事管理与临床药学，（电话）028-86590459（电子信箱）huzhengbo136@sohu.com。

2014-12-18）