我院质子泵抑制剂临床应用的合理性分析

邓健浩　修连喜　林素珍　廖炎平

（福建省龙岩市第二医院药学部，福建龙岩364000）

我院质子泵抑制剂临床应用的合理性分析

邓健浩修连喜林素珍廖炎平

（福建省龙岩市第二医院药学部，福建龙岩364000）

目的：调查了解我院住院患者中质子泵抑制剂使用的合理性。方法：制定我院质子泵抑制剂的临床应用指导原则，随机抽取本院2014年1-12月的住院患者病历744份，依据指导原则进行分析评价，并对不合理的处方进行讨论。结果：744份病历中，不合理病历共320份，占43.01%，不合理的原因分别是给药途径、无使用指征、疗程偏长、用法用量、重复用药和药物相互作用，所占比例依次为33.75%，30.62%，16.25%，10.00%，5.00%，4.38%。结论：质子泵抑制剂在我院临床应用上不甚合理，为了节约医疗成本和进一步提高用药水平，还需要考虑给药途径、使用指征、疗程偏长、用法用量、重复用药和药物相互作用等多方面的因素。

质子泵抑制剂；合理性分析；处方点评

随着社会的变革，环境的变迁以及人们工作、生活方式的变化，因药物刺激、情绪紧张、吸烟、饮酒等各种因素引起的酸相关疾病发病率逐年增高，成为了一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）是目前临床酸相关疾病治疗中应用广泛、疗效最好的药物，它的应用被誉为20世纪酸相关疾病治疗史上的一座里程碑［1］。然而随着近年来PPIs的广泛应用，关于用药的合理性问题和不良反应也逐渐受到重视。目前国内外只有针对PPIs个别适应证的应用指南，还没有关于PPIs合理性使用的规范性文件和系统性的指南。因此，本研究根据国内外相关的文献、指南和循证医学材料制定我院的PPIs临床应用指导原则，并以此为标准对2014年我院PPIs临床使用情况进行合理性分析，旨在为临床合理用药提供相应的依据和建议。

1　资料和方法

1.1资料来源

通过我院的医院信息管理系统，抽取2014年1-12月临床使用PPIs的病历共7 443份，采取等距抽样法，逢十抽一，随机抽取其中的744份，自动剔除未归档的病历和不完整的病历。

1.2点评标准

利用药品说明书、《马丁代尔药物大典》［2］、《临床药物治疗学》［3］、《实用内科学》［4］及相应的文献［5］、临床指南［6-12］制定我院的PPIs临床应用指导原则。

1.2.1适应证主要分为预防性应用和治疗性应用两个部分。预防性应用主要为预防以下情况所引起的相关性溃疡：①高龄（年龄≥65岁）；②严重创伤（颅脑外伤，烧伤，胸、腹部复杂、困难大手术等）；③合并休克或持续低血压；④严重全身感染；⑤并发多器官功能障碍综合征（MODS）、机械通气＞3 d；⑥重度黄疸；⑦合并凝血机能障碍；⑧脏器移植术后；⑨长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；⑩1年内有溃疡病史；⑪重大手术（手术时间＞4 h）；⑫应用大剂量糖皮质激素（剂量相当于250 mg/d以上的氢化可的松）；⑬应用化疗药物；⑭应用非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗血小板药物。治疗性应用主要指：①根除幽门螺杆菌（HP）；②消化性溃疡（PUD）；③胃食管反流病（GERD）；④上消化道出血；⑤急性胰腺炎；⑥胃食管反流性慢性咳嗽/咽炎；⑦卓-艾综合征（胃泌素瘤）；⑧慢性胃炎（存在胃黏膜糜烂或反酸、上腹痛症状）。

1.2.2用法用量目前我院有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑5种PPIs，相关的用法用量见表1。

表1　常见PPIs的用法用量

1.2.3溶媒的选择及配伍禁忌PPIs易溶于碱性溶液，微溶于水，其在水溶液中的稳定性随着pH值的增高而增加，由于临床常用的糖类输液均偏酸性，所以配伍后不稳定，而0.9%的氯化钠注射液pH值较高，因此一般选择0.9%的氯化钠注射液作为溶媒，其中奥美拉唑还可以选择5%的葡萄糖注射液进行配制。临床常选用100 mL进行配伍，以避免溶媒体积过大导致配伍后溶液的pH值明显降低，且滴注时间延长更容易变色［5］。考虑到PPIs水溶液的不稳定性，建议单独使用，配制好的输液不应再添加其他的药物。

1.2.4给药疗程PPIs用于治疗性应用时疗程一般较长，因此不予点评。目前关于PPIs预防应激性溃疡的疗程尚未有明确的界定，美国急诊科医师多以患者可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为PPIs停药时机。《美国医院药师学会预防应激性溃疡指南》认为，转出ICU或出血危险因素解除后可停止治疗。《美国东部创伤外科协会预防应激性溃疡指南》认为，停药时间为停止机械通气或转出ICU，耐受肠内营养［10］。因此，建议患者临床出血的风险降低，术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防应激性溃疡停药时机。但对于存在高酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。

1.2.5药物相互作用PPIs与其他药物的相互作用主要体现在两个方面，一方面是由于PPIs通过抑制胃酸的分泌，改变胃的pH值，使得同时服用其他对pH值的改变敏感的药物的药效学发生改变。另一方面是PPIs主要是通过肝脏细胞色素P450酶系代谢，使得经过同一酶系代谢的药物的代谢受影响。

2　结果

抽取的744份病历中，男性患者352份，占47.31%；女性患者392份，占52.69%。年龄处于0～18岁之间的8份，18～65岁之间的566份，65岁以上的170份。各科室分布见表2。其中合理病历424份，占56.99%，不合理病历320份，占43.01%，不合理病历分类构成比详见表3。

表2　抽取病历的科室分布

3　讨论

通过以上统计可以得出我院对于PPIs的使用不甚合理，存在一些可以避免的问题。具体分析如下：

表3　不合理病历分类及构成

3.1药品适应证的合理性

PPIs目前已广泛应用于酸相关疾病的治疗，但是临床对其使用指征的把控尚存在不合理之处，主要存在的问题有：①尚未有明确诊断的情况下使用PPIs，如：患者腹部疼痛、腹泻，予泮托拉唑冻干粉针40 mg，qd，诊断时仅凭患者出现腹部疼痛及腹泻就使用PPIs属不合理应用，应作进一步的检查再选择是否应用PPIs。②在预防性用药上尚未达到使用PPIs的指征，尤其在外科围手术期时使用PPIs，如：行胫腓骨骨折切开复位内固定术、甲状腺切除术或乳腺切口引流的患者，无任何高危因素，无术后禁食，这些手术使用PPIs预防应激性溃疡均无指征；一部分内科疾病PPIs的选用，也存在无适应证的情况，如诊断为胸痛待查、社区获得性肺炎、痛风等患者，均无任何高危因素，使用PPIs预防应激性溃疡也均无指征。在预防性的使用上由于使用指征的不明确性，容易导致药品的滥用，临床医师在使用PPIs做预防性应用时应考虑多方面的影响因素，结合病人的实际病情，综合考虑是否需要应用PPIs。

此外，目前美国食品药品监督管理局（FDA）只批准兰索拉唑、奥美拉唑和埃索美拉唑用于防治NSAIDs相关性溃疡，然而也有研究表明，雷贝拉唑能够有效预防NSAIDs相关性溃疡，且疗效可靠［12-13］。而在慢性胃炎的诊治中，仅对于严重的慢性萎缩性胃炎（伴有胃黏膜糜烂或以反酸、上腹痛等症状为主）或伴有上皮内瘤变者的预防治疗，方可选用PPIs。对HP阳性的慢性胃炎推荐根除HP［8］。

3.2药品用法用量及疗程的合理性

PPIs用于不同疾病的治疗与预防，其用法用量及疗程存在着一定的差异性，临床使用时首先应明确该类药品的使用指征，再根据该指征相对应的用法用量及疗程来使用，以避免抑酸过度。此外需要特别注意的是PPIs应用于急性胰腺炎的剂量及疗程尚未有明确的规定，如无特殊情况，应按照常规剂量使用，疗程可结合病人的实际情况［7］。本次抽取的744份病历中PPIs超剂量使用的处方32份，占总处方的4.3%，其中主要是预防性用药剂量过大，如行髋关节置换术予泮托拉唑80 mg，bid。临床医师应严格按照药品的说明书使用PPIs，据相关文献报道，长期使用PPIs可能导致髋骨骨折的发生率加大，且剂量越大发生率也随之增高［14］。另外有研究发现连续长期服用埃索美拉唑和奥美拉唑，药物的生物利用度可提高，表明药物具有代谢饱和性，临床用药时应注意药物在体内的蓄积，必要时调整用量［15］。

3.3联合用药的合理性

PPIs在与其他药物联合应用时的影响主要表现在两个方面：一个是对药物吸收的影响，另一个是对药物代谢的影响。

3.3.1 PPIs对药物吸收的影响PPIs因抑制了胃酸的分泌，使得胃内pH值升高。pH值的改变使得一起服用的某些药物在体内的药动学发生变化，吸收增多或降低，血药浓度增加或减少。如增加吸收的药物有：硝苯地平、地高辛等。减少吸收的药物有：铁剂、铋剂、四环素、酮康唑等。

3.3.2 PPIs对药物代谢的影响PPIs主要是经过肝药酶P450酶系代谢，其代谢的同工酶主要是CYP2C19，CYP3A4（雷贝拉唑主要是经非酶代谢途径代谢，对肝药酶的影响较少）。由于竞争同一酶系代谢，合用时可能会使药物的代谢和排泄延缓，增加药物在体内的血药浓度。如：双香豆素、华法林、苯妥英钠、茶碱等［16-17］。

本次抽取的处方中，药物相互作用的处方共14份，占总处方的1.88%，主要是与地高辛及氯吡格雷联合用药产生影响。PPIs与氯吡格雷合用除了会增加心血管不良反应的风险外，还与PPIs竞争肝药酶的结合，影响药品的代谢，使氯吡格雷疗效降低，在临床的使用上如非必要，两药合用的情况较少，可以选择H2受体阻滞剂替代PPIs，或选择对肝药酶影响较少的泮托拉唑和埃索美拉唑。与地高辛联合使用时会增加地高辛的血药浓度，合用时应时刻监测病人心率，以免发生危险。由于条件的限制，本研究无法进一步对地高辛和氯吡格雷的药代动力学进行考察。

3.4药品给药途径与溶媒的合理性

PPIs的给药途径主要有静脉注射与口服两种，从本次抽取的处方可以看出，PPIs在住院病例的使用中，注射剂型的频率高于口服剂型（508/ 236），这与临床合理用药的基本原则不符。一般病人能通过口服途径给药的尽量口服给药，减少注射给药，因为口服给药的安全性大于注射给药，而且对于治疗性的病例应结合实际情况停止使用针剂，进行口服剂型的序贯治疗。我院不合理的情况主要集中在预防应激性溃疡。相关指南［10］推荐：对拟进行重大手术的患者术前预防应激性溃疡，可在围手术期前1周内应用口服抑酸药或抗酸药，以提高胃内的pH值；对严重创伤高危人群的预防，应在疾病发生后静脉给予PPIs，使胃内的pH值迅速提高到4以上，对于部分完全可以进食或非严重高危患者，建议口服PPIs。对于溶媒的选择，临床一般选用100 mL 0.9%氯化钠溶液配制，仅有奥美拉唑可以选用5%葡萄糖溶液做溶媒配制。

3.5药品的不良反应

随着PPIs在临床上的广泛应用，不良反应的发生率也越来越多。主要不良反应为胃肠道反应，多表现为腹泻、消化不良、恶心、便秘、腹痛等症状，发生率较高，但症状较轻微，停药后一般可自行缓解。其余尚存在肝脏损害、口腔疾病、泌尿系统不良反应、内分泌和生殖系统不良反应、造血系统不良反应、神经系统不良反应、过敏反应、循环系统不良反应和呼吸系统不良反应，但发生率较胃肠道反应低［18］。

3.6特殊人群的用药

PPIs用于老年人时原则上无需特别调整剂量；孕妇一般不推荐使用PPIs，仅在H2受体阻滞剂、胃黏膜保护剂效果不佳的情况下使用，目前在妊娠期时使用PPIs，美国推荐使用兰索拉唑，英国推荐使用奥美拉唑［19］。儿童方面由于缺乏较多的临床试验数据，目前在品种的选择上，选用临床数据相对较多的兰索拉唑和奥美拉唑。

因样本的局限性，本次抽取的处方中无一例出现卓-艾综合征以及胃食管反流性咳嗽/咽炎，上消化道出血的病例也较少，所以无法判断本院PPIs应用于这几种疾病是否合理，需进一步明确。

综上所述，本院使用PPIs总体上不甚合理，在使用指征、用量，药品相互作用上尚存在一些问题，临床医师应加强对药品的了解，实时更新自己的知识储备，并积极与患者沟通，提高用药依从性，使药品得到更合理的应用。

［1］Sachs G，Shin JM，Howden CW.Review article：the clinical pharmacology of proton pump inhibitors［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，23（S2）：2-8.

［2］SC斯威曼.马丁代尔药物大典［M］.李大魁，金有豫，汤光，等译.北京：化学工业出版社，2013：1650-1686.

［3］Koda-Kimble MA，Young LY，Kradjan WA，et al.临床药物治疗学儿科疾病［M］.王秀兰，崔红，侯安存，译.8版.北京：人民卫生出版社，2008：2708-2711.

［4］陈灏珠，林果为，王吉耀.实用内科学［M］.北京：人民卫生出版社，2014：1899-1923.

［5］高申.质子泵抑制剂临床应用的药学监护［M］.北京：人民卫生出版社，2013：84-88.

［6］刘文忠，谢勇，成虹，等.第四次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告［J］.中华内科杂志，2012，51（10）：655-661.

［7］张法灿.胃食管反流病的全球定义和分类——胃食管反流病的蒙特利尔共识意见介绍［J］.内科，2007，2（2）：149-151.

［8］中华医学会消化病学分会，房静远，刘文忠，等.中国慢性胃炎共识意见（2012年，上海）［J］.中华消化杂志，2013，33（1）：5-16.

［9］Bhatt DL，Seheiman J，Abraham NS，et al.ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiPlatelet and NSAID Use：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52（18）：1502-1517.

［10］ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP commission on therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November14，1998［J］.Am J Health Syst Pharm，1999，56（4）：347-379.

［11］中华医学杂志编辑委员会.应激性溃疡防治建议［J］.中华医学杂志，2002，82（14）：1000-1001.

［12］Lanza FL，Chan FK，Quigley EM，et al.Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications［J］.Am J Gastroenterol，2009，104（3）：728-738.

［13］Mizokami Y.Efficacy and safety of rabeprazole in non-steroidal anti-inflammatory drug-induced ulcer in Japan［J］.World J Gastroenterol，2009，15（40）：5097-5102.

［14］Moberg LM，Nilsson PM，Samsioe G，et al.Use of proton pump inhibitors（PPI）and history of earlier fracture are independent risk factors for fracture in postmenopausal women. The WHILA study［J］.Maturitas，2014，78（4）：310-315.

［15］姚光弼.质子泵抑制剂的新成员——埃索美拉唑［J］.中华消化杂志，2002，22（4）：233-235.

［16］Owen C，Marks DJ，Banks M，et al.The dangers of proton pump inhibitor therapy［J］.Br J Hosp Med（Lond），2014，75（7）：C108-112.

［17］Brunner-Ziegler S，Jilma B，Magirr D，et al.Influence of proton pump inhibitors and VKORC1 mutations on CYP2C9-mediated dose requirements of vitamin K antagonist therapy：a pilot study［J］.Br J Haematol，2014，167（4）：547-553.

［18］张婷，郭龙.质子泵抑制剂的不良反应［J］.医学信息，2011，24（6）：3594.

［19］黄亮，陈力，林芸竹，等.妊娠期药动学变化及其研究进展.中国药房，2007，18（31）：2462-2464.

Rationality Analysis of Clinical Use of Proton Pump Inhibitors in Our Hospital

Deng Jianhao，Xiu Lianxi，Lin Suzhen，Liao Yanping
（Pharmacy Department of the Second Hospital of Longyan City of Fujian Province，Fujian Longyan 364000，China）

Objective：To investigate the rationality of the use of proton pump inhibitors（PPIs）in the inpatients of our hospital.Methods：The guiding principle of clinical application of proton pump inhibitors in our hospital was established.About 744 medical records of inpatients were randomly selected from January to December in 2014. The analysis and evaluation were made according to the guiding principle and the unreasonable prescriptions were discussed.Results：Of 744 medical records，320 of them was found unreasonable，accounting for 43.01%，which mainly reflected in the following aspects such as the route of administration，non-indicated use of drugs，long course of treatment，usage and dosage，repeated use of drugs and drug interactions，with the proportion of 33.75%，30.62%，16.25%，10.00%，5.00%and 4.38%respectively.Conclusion：The clinical use of PPI in our hospital was irrational.In order to reduce the medical cost and further improve the level of rational drug use，considerations should be given to the above mentioned factors.

Proton Pump Inhibitor；Rationality Analysis；Comments on Prescription

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.09.003

2014-04-22）

邓健浩，男，硕士，药师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：haozhi5266@163.com