Wnt信号通路与乳腺癌靶点治疗新进展

张晓辉，刘 珍

（内蒙古民族大学：临床医学院，附属医院普外科，内蒙古通辽028000）

Wnt信号通路与乳腺癌靶点治疗新进展

张晓辉，刘 珍

（内蒙古民族大学：临床医学院，附属医院普外科，内蒙古通辽028000）

Wnt信号是多细胞生物体内环境稳定和发展的一个高度保守的关键途径，它与正常乳腺组织及乳腺癌细胞的生长具有密切联系．本文就Wnt信号通路及其与乳腺癌靶点治疗方面做一综述．

Wnt信号通路；乳腺肿瘤；靶点治疗

0 引言

近年来，乳腺癌的发生率在欧美等国家趋于相对稳定，在我国女性乳腺癌作为恶性肿瘤其发病率呈上升趋势，严重危害着女性的健康，已成为社会及医学界关注的热点［1］．Wnt信号是已知的调节发育过程的信号转导系统，在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用［2］，这一途径的激活，可能导致肿瘤细胞的复制、更新、转移和复发等，通过对Wnt信号通路的相关蛋白及基因的研究，可以从基因靶向治疗等方面为治疗乳腺癌提供理论依据．

1 Wnt信号通路

Wnt信号是多细胞生物体内环境稳定和发展的一个高度保守的关键途径，它是器官发育和疾病发生的一种重要的调节途径，Wnt调节干细胞的能力被认为参与了乳腺的发育和肿瘤的发生［2］．

1．1 Wnt经典途径 致癌潜力的Wnt蛋白与七次跨膜卷曲蛋白Frz受体以及共同受体LRP5／6相结合，打开Wnt／β-catenin信号通路［3-5］，Disheveled蛋白经过磷酸化使信号传导并进入细胞内，从而将APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin复合体激酶的活性抑制，导致β-catenin不被GSK-3β磷酸化，防止泛素蛋白酶体对其识别和降解［6］．在Wnt信号缺失的情况下，该多蛋白复合体经过磷酸化作用能够快速降解β-catenin．但在该复合体失活的情况下，未被磷酸化的β-catenin大量聚集在胞质内，当细胞浆中聚集到一定浓度时，又进入细胞核与T细胞因子相互作用，最后通过与Groucho、CBP抑制蛋白构成复合体激活转录T细胞因子，从而导致下游的靶基因进一步转录［7］，并参与肿瘤的发生与发展（图1）．

图1 Wnt经典途径示意图

1．2 Wnt非经典途径 非经典Wnt信号在调节细胞极性和运动中起主要作用，目前在人及小鼠的基因组中已经发现的Wnt蛋白为19种［8］，其中一部分蛋白可产生使β-catenin积聚的信号，其它不产生使β-catenin积聚的（如Wnt11、Wnt5a等）Wnt信号［9-10］．该信号通过小G蛋白Rho／Rac等经由肌动蛋白细胞骨架进行重构，或者通过调节细胞内Ca2+细胞极性的水平，反过来影响多样性的生物过程．经过Dvl活化Rac蛋白和GTPases酶后继续活化ROCK和JNK1激酶，引发下游靶基因的表达［11］．对于 Ca2+信号，Wnt的相关分子与FZD结合后活化细胞浆中的Dvl蛋白，可通过抑制cGMP依赖性蛋白激酶，从而使内质网Ca2+释放增多，也可通过激活磷脂酶C和增加1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）使胞浆中Ca2+增多，增多的Ca2+可活化其相关蛋白酶．钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ进一步激活TGF-β激酶和NEMO激酶并磷酸化TCF，从而拮抗Wnt经典途径的发生［12］（图2）．

图2 Wnt非经典途径示意图

2 Wnt信号通路与乳腺癌治疗

Wnt信号通路的异常调节，对于各种发育过程异常必不可少，同样与人类乳腺癌的发生发展密切相关［13］．近年来对Wnt信号在乳腺发育和癌症发生的研究越来越多，Wnt信号具有调节干细胞的能力，它能够参与乳腺发育和肿瘤发生．然而对于负责生产增殖信号，在正常和恶性组织中的类型仍然知之甚少，如果能找到与Wnt信号相关的基因靶点就可以更进一步地寻找治疗乳腺癌的方法［14～15］．

2．1 Wntless（WLS）／GPR177与乳腺癌 研究发现，WLS是与乳腺癌相关的重要分子，与癌旁组织相比，WLS的表达在乳腺癌中显著增加［16］．WLS作为一个核心Wnt信号分子，可以抑制Wnt分泌及其下游信号传导，WLS通过调节Wnt信号传导与乳腺癌细胞的增殖有关．因此，WLS可作为乳腺癌细胞的生长抑制和治疗的新靶点．GPR177是果蝇WLS／Evi／Srt的同源基因，它是Wnt信号中排序和分泌不可缺少的．Maruyama等［17］通过创建缺陷GPR177的小鼠模型，发现通过GPR177介导而产生的Wnt信号对乳腺形态是必不可少的，GPR177的缺失可以干扰乳腺干细胞，从而导致细胞增殖和分化的缺陷．这表明GPR177在Wnt信号诱导肿瘤方面具有不可或缺的作用，由于高Wnt信号能够促进内源性GPR177在正反馈回路的表达，在细胞中Wnt信号蛋白水平高表达，GPR177的表达也升高，表明GPR177在Wnt信号排序中起重要作用，GPR177为人类乳腺癌的靶向治疗提供了依据．

2．2 WISP1与乳腺癌 WntT1可诱导信号通路蛋白1（WISP1）［17］，它通过一种高度组织特异性方式在细胞功能中起到关键作用，然而我们对于WISP1在乳腺癌中的作用仍知之甚少．Chiang等［18］发现，与正常乳腺组织相比，人乳腺癌组织中具有更高WISP1基因表达，重组 WISP1可增强乳腺癌细胞增殖．WISP1转染可在MCF-7细胞中诱导上皮-间质转变，在此诱导过程中，E-钙粘蛋白被抑制，N-钙粘蛋白和β-catenin的表达上调．WISP1转染进入MCF-7细胞后，使丝状肌动蛋白（F-肌动蛋白）重塑和极化．过表达的WISP1可阻断肿瘤抑制基因NDRG1的表达．

综上所述，通过国内外学者的众多研究，使人们对Wnt信号通路有了更深的认识，并进一步揭示了其在乳腺癌中的调控作用．研究者通过对 WLS／GPR177在Wnt信号通路中与乳腺癌细胞增殖与分化相关因素验证与分析，发现WLS通过调节Wnt信号可以抑制乳腺癌细胞增殖，其中GPR177的缺失可以干扰乳腺干细胞增殖．而WISP1过表达可阻断乳腺癌的肿瘤抑制基因NDRG1的表达，并证明WISP1是一种乳腺癌基因．这些都为乳腺癌靶向治疗的诊断提供了新的证据．

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R737．9

A

2095-6894（2015）05-151-02

2015-04-05；接受日期：2015-04-20

张晓辉．在读硕士．研究方向：外科学．Tel：0475-8267839 E-mail：xiaohui8249289＠163．com

刘 珍．E-mail：liuzhen95＠souhu．com