贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展

周振兴，宋军民，陈姬华，吴强

（1.上海罗氏制药有限公司，上海 201203；2.南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏南京210009）

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展

周振兴1，宋军民1，陈姬华1，吴强2*

（1.上海罗氏制药有限公司，上海 201203；2.南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏南京210009）

贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，尤其是通过与基础化疗结合，能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。综述贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制、在不同肿瘤治疗中的应用、用于肿瘤治疗时机与疗效差异以及不良反应和防治。

贝伐珠单抗；单克隆抗体；血管生成；抗肿瘤活性；无进展生存期；总生存期

肿瘤血管系统的形成和生长，依赖于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。贝伐珠单抗（bevacizumab, Avastin）是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可以结合VEGF-A，抑制其与VEGF受体-2（VEGFR-2）结合，继而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活[1]，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果[2-4]（又见：Borgström等, Cancer Res, 1996 年 ; Borgström 等 , Anticancer Res, 1999 年）。此外，贝伐珠单抗的一些其他可能的作用机制也正在被广泛研究[5-8]。与单独给药相比，贝伐珠单抗与化疗药物联用可提高抗肿瘤疗效，这可能得益于贝伐珠单抗可减小肿瘤内组织间隙的压力，从而增强化疗药物在肿瘤内部的渗透作用[9]。目前在全球范围内，贝伐珠单抗已经被广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗。

1 血管生成与贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制

肿瘤依赖周围组织的血管来获取血液供应，以不断地成长和扩散。研究发现，在直径超过100～200 μm的肿瘤生长过程中，血管的形成发挥了至关重要的作用，而异常的血管生成过程，导致肿瘤组织的脉管系统呈现结构紊乱、血供差、血管通透性增加等特点，这些特点又致使恶性肿瘤对细胞毒性化疗药物的利用效能降低，并增加了转移的风险[2]。

血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统、循环内皮细胞以及包括VEGF在内的促血管生成介质的参与。其中，VEGF/VEGFR是一条重要的信号传导途径，VEGF通过与组织上皮细胞中表达的VEGFR-l和VEGFR-2相结合，激活细胞内的信号传导途径，导致血管内皮细胞增殖及新生血管形成[3]（又见：Borgström等, Anticancer Res, 1999年）。

VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、期别、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预后差有关[4]。免疫组化检查发现，VEGF在肿瘤及其转移组织中均有表达，且在恶性腹水和血清中可检测到。而在肿瘤患者体内所检测到的VEGF和VEGFR表达是独立的预后因素（Borgström等, Cancer Res, 1996年）。更重要的是，VEGF的表达具有肿瘤特异性，其在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿瘤中中等强度表达，而在正常组织中几乎不表达。此外，由VEGF介导的新生血管因基底膜存在间隙，使得肿瘤细胞易于扩散。因此，VEGF被认为在肿瘤生长、腹水形成和肿瘤转移中发挥着重要作用，针对血管形成的靶向治疗在肿瘤治疗中的作用日益受到重视。

贝伐珠单抗作为一种重组人单克隆抗体，是目前被研究最多的抗血管生成药物，其作用机制是，通过与VEGF结合，从而阻止VEGF与其自然受体——VEGFR结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，按照Jain提出的有悖于传统的设想（Jain, Nat Med, 2001年），抑制VEGF，将重启促血管生成和抗血管形成的平衡，导致扭曲异常的肿瘤组织结构、功能及其微环境和脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收，并减少肿瘤转移的机会[3-8]（又见：Borgström等, Cancer Res, 1996年）。

2 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

2.1 用于结直肠癌

近年来，化疗联合抗血管生成治疗的应用，使转移性结直肠癌（mCRC）患者的死亡率显著降低。多项Ⅱ/Ⅲ期临床研究均显示，贝伐珠单抗联合化疗，可显著提高治疗效果。

Hurwitz等[10]将813例进展期结直肠癌患者随机分成两组，采用5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙+伊立替康联合或不联合贝伐珠单抗进行治疗，结果显示，化疗联合贝伐珠单抗组受试者的总生存期(overall survival，OS)较单纯化疗组明显延长（20.3个月 vs 15.6个月，HR=0.66，P＜0.001），而两组的无进展生存期(progression-free survival，PFS)分别为10.6个月和6.2个月，客观反应率(objective response rate, ORR)分别为44.8%和34.8%，差异有统计学意义，说明联合贝伐珠单抗的化疗方案更加有效。

美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐，贝伐珠单抗联合化疗，可用于mCRC的一线、二线以及跨线治疗。研究表明，5-FU和贝伐珠单抗有协同效应，二者联用能显著提高mCRC患者的OS、PFS和ORR。因此，mCRC的一线治疗常用贝伐珠单抗加5-FU为基础的化疗方案。Cohen等[11]进行了FOLFOX4联合贝伐珠单抗方案治疗mCRC的多中心随机对照试验(RCT)，其间，将829例患者分成3组：FOLFOX4治疗组(292例)、FOLFOX4联合贝伐珠单抗治疗组(293例)和单独贝伐珠单抗治疗组(244例)。结果显示，与FOLFOX4治疗组相比，FOLFOX4联合贝伐珠单抗治疗组受试者的OS明显延长 (13个月 vs 10.8个月，P=0.001 1)，ORR明显提高(22.2%vs 8.6%)，PFS明显延长(7.5个月 vs 4.5个月)，证明此联用治疗方案有效、可行。此外，Allegra等[12]对FOLFOX6联合贝伐珠单抗方案进行的大样本RCT也得出相同结论， Giantonio等[13]在应用贝伐珠单抗联合FOLFOX4方案进行的Ⅱ期临床试验中同样证实了联用方案的有效性。

贝伐珠单抗的出现与使用，在原化疗的基础上，可显著延长CRC患者的OS和PFS，且其联合伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗，均能产生显著疗效；其在一线治疗失败后继续使用仍有机会获益，这在临床上为mCRC的治疗提供了新的跨线治疗模式。当然，在贝伐珠单抗的使用过程中，常见不良反应如高血压等也需密切观察和必要的干预。

2.2 用于非小细胞肺癌

贝伐珠单抗是首个被证实与化疗联用可延长晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期的血管生成抑制剂[14]。在ECOG4599试验中，排除了鳞癌、无明显咳血以及脑转移的NSCLC患者878 例随机分成两组，一组（444例）接受PC ( 紫杉醇+ 卡铂）化疗，另一组（434 例）接受PC 联合贝伐珠单抗，其间，各组化疗最多6个周期，而PC+贝伐珠单抗组化疗结束后，继续行贝伐珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。结果显示，与PC组相比，PC+贝伐珠单抗组受试者的中位OS（12.3个月 vs 10.3个月）、PFS（6.2个月 vs 4.5 个月）和有效率（RR，35% vs 15%）均有显著改善[15]。该项临床研究首次证实了抗血管生成靶向药物联合化疗能显著延长非鳞NSCLC患者的OS，进一步奠定了贝伐珠单抗在肺癌治疗中的重要地位。基于该项临床研究结果，美国食品药品管理局（FDA）批准了PC联合贝伐珠单抗方案用于进展期非鳞NSCLC的一线治疗。此后，一项在欧洲进行的名为AVAiL的多中心Ⅲ期临床研究进一步证实了贝伐珠单抗联合吉西他滨/卡铂(GC)方案一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效[16]，基于这项大规模随机对照研究结果，欧洲食品药品管理局（EMA）批准了贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗用于不能切除、晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。

BEYOND研究是一项专门针对中国NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，276名晚期NSCLC患者随机接受化疗联合贝伐珠单抗或联合安慰剂治疗，结果显示，与紫杉醇+卡铂的单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗可使NSCLC患者的中位PFS显著延长2.7个月（9.2个月 vs 6.5个月），中位OS显著延长7.2个月（24.3个月 vs 17.1个月）。此项研究证实了贝伐珠单抗联合化疗在中国NSCLC人群中同样可以带来显著的PFS和OS改善[17]。

对于NSCLC的治疗，之前的单纯化疗已经走入瓶颈，虽然可以根据肿瘤组织学类型等特点进行个体化化疗，但收效甚微。而联合靶向药物的治疗为这一类型的患者带来了新的希望，根据不同的靶点结合不同靶向治疗药物进行个体化治疗，可进一步改善NSCLC患者的预后。贝伐珠单抗对晚期NSCLC的疗效已被广泛证实，并于2015年被我国食品药品管理总局（CFDA）批准用于这一癌肿的治疗。鉴于可抑制肿瘤血管生成以及实现对肿瘤生长微环境进行调整和对肿瘤的长久控制，贝伐珠单抗被认为可能成为靶向治疗的一个基础用药。但因缺乏明确的疗效预测因子，这同时也成为贝伐珠单抗使用过程中的一个问题，有待进一步探讨、解决。

2.3 用于多形性胶质母细胞瘤

多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是恶性胶质瘤的一种，是高度血管化的肿瘤。VEGF在胶质瘤及其周围组织中均有表达，并且随着肿瘤恶性程度的增高而上调，但在正常脑组织中几乎不表达，且VEGF介导的新生血管生成与胶质瘤侵袭性、恶性程度及治疗失败等密切相关[18-19]。作为VEGF抑制剂，贝伐珠单抗被认为可以抑制GBM的进展。

2.3.1 用于复发性多形性胶质母细胞瘤多项临床研究结果显示，对于复发性GBM患者，贝伐珠单抗有确切疗效，其受试者的6个月PFS率高于40%，ORR为50%～60%，超过6个月OS率达70%以上[20-21]。NCCN指南推荐，贝伐珠单抗单独或联合伊立替康/洛莫司汀/替莫唑胺等，可用于复发性GBM的治疗。在名为AVF3708g的一项临床研究中，167例复发性GBM患者接受贝伐珠单抗单独或与伊立替康联用的治疗，贝伐珠单抗的给药剂量为10 mg·kg-1，伊立替康为125 mg·m-2，每2周1次。结果，贝伐珠单抗组和贝伐珠单抗+伊立替康组受试者的6个月PFS率分别达42.6%和50.3%，ORR分别为28.2%和37.8%，中位OS分别为9.2和8.7个月，均明显优于历史对照[22]。基于此研究成果，FDA于2009年5月快速批准了贝伐珠单抗用于复发性GBM适应证。另一项名为RTOG0625的临床研究也以贝伐珠单抗+伊立替康治疗60例复发性GBM患者，结果显示，57例受试者的6个月PFS率达37%，耐受性较好，印证了上述研究的疗效和安全性[23]。

2.3.2 用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤贝伐珠单抗同样被证实可用于治疗新诊断的GBM患者。一项名为AVAglio的临床研究中，921例新诊断的GBM患者分成两组，分别接受放疗、替莫唑胺联合或不联合贝伐珠单抗治疗。结果显示，与不联合贝伐珠单抗组相比，联合贝伐珠单抗组受试者的PFS显著延长4.4个月（10.6个月 vs 6.2个月，P＜0.001）, 进展或死亡风险降低36%，副作用与已知的贝伐珠单抗副作用一致。表明，贝伐珠单抗用于新诊断的GBM患者，同样具有较好的疗效和安全性[24-25]。

GBM患者的标准疗法为手术切除及同步放化疗，但预后一直很不理想，复发几乎很难避免，5年总生存率不足10%，这一疾病的治疗一直是临床工作的难点[26-27]。贝伐珠单抗的出现，为这一疾病的治疗带来了新的治疗模式和希望。目前，贝伐珠单抗用于GBM的治疗，尚处起步阶段，世界范围内的应用还仅局限于复发性GBM患者，不过日本已批准贝伐珠单抗用于新诊断的GBM患者。此外，贝伐珠单抗用于GBM的远期疗效、联合用药及治疗时机等问题，仍有待进一步研究。

2.4 用于卵巢癌

2.4.1 用于初诊晚期卵巢癌一项Ⅱ期临床研究表明，联合应用贝伐珠单抗和周期性口服小剂量环磷酰胺，对复发性卵巢癌有较好疗效。此项研究共纳入70例受试的复发性卵巢癌患者，受试者接受每2周1次的静脉给予贝伐珠单抗10 mg·kg-1，并口服环磷酰胺50 mg·d-1。结果显示，6个月PFS率为56%，中位PFS为7.2个月，中位OS为16.9个月[28]。

名为GOG0218的一项Ⅲ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合卡铂及紫杉醇治疗晚期卵巢上皮癌，与单纯用卡铂及紫杉醇治疗相比，能使受试者的PFS 显著延长6个月，复发风险降低 35.5%（P＜0.000 1）[29]。名为ICON7的Ⅲ期临床研究也显示，晚期卵巢癌患者在接受卡铂及紫杉醇治疗中，联合应用贝伐珠单抗，可显著改善患者的PFS（19.0个月 vs 17.3个月，P=0.004 1），尤其对于高风险患者群（FIGOⅢ期瘤体直径大于1 cm或FIGOⅣ期行或未行减瘤术），其PFS可显著延长5.5个月（16个月 vs 10.5个月，P=0.001），复发风险降低27%，且OS显著延长9.4个月（39.7个月 vs 30.3个月，P=0.03），死亡风险降低22%[30]。NCCN指南基于这些研究数据推荐，贝伐珠单抗联合化疗，可作为初诊晚期卵巢癌的标准治疗方案。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也推荐贝伐珠单抗用于预后不良的晚期卵巢癌患者。

2.4.2 用于铂类敏感型复发性卵巢癌在名为OCEANS的临床研究中，对铂类敏感、首次复发的484例卵巢癌患者被分成2组，分别接受吉西他滨/卡铂联合或不联合贝伐珠单抗治疗。结果显示，与不联合贝伐珠单抗组相比，联合贝伐珠单抗组受试者的PFS 显著延长4.0个月（12.4个月 vs 8.4个月，P＜0.000 1），复发风险降低52%，ORR提高21.1%（78.5% vs 57.4%，P＜0.000 1）[31]。同样，NCCN及ESMO指南也推荐贝伐珠单抗用于铂类敏感型复发性卵巢癌的治疗。

2.4.3 用于铂类耐药型复发性卵巢癌在名为AURELIA的Ⅲ期临床研究中，铂类耐药并复发的361例卵巢癌患者被随机分为2组，分别接受化疗单独或联合贝伐珠单抗的治疗方案，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。结果显示，与单纯化疗组相比，联合贝伐珠单抗组受试者的PFS显著延长3.3个月（6.7个月 vs 3.4个月，P＜0.001），复发风险降低52%，无铂治疗间期延长至6个月以上，ORR显著提高18.3%（30.9个月vs 12.6个月，P＜0.001）[32]。根据该项研究结果，贝伐珠单抗也被NCCN和ESMO推荐用于铂类耐药型复发性卵巢癌的治疗。

贝伐珠单抗的应用是对肿瘤治疗方式改变的重大尝试，为卵巢癌尤其是耐药性和复发性卵巢癌的治疗带来了新的希望。随着若干项大型Ⅲ期临床研究数据证实贝伐珠单抗在复发性卵巢癌治疗中与化疗联用能取得很好的疗效，贝伐珠单抗已经逐渐被接受，成为卵巢癌治疗的新标准用药之一。

2.5 用于宫颈癌

美国妇科肿瘤组(GOG)进行的一项Ⅱ期临床研究表明，贝伐珠单抗用于治疗复发性宫颈癌有效且耐受性较好。在该项研究中，46例复发性宫颈癌患者接受贝伐珠单抗治疗(15 mg·kg-1，每21日1次)，直至疾病进展或出现难以耐受的不良反应。结果显示，受试者中5例(10.9%)部分缓解，11例(23.9%)的PFS达6个月或更长；受试者的中位有效持续时间为6.21个月，中位PFS和中位OS分别为3.40个月和7.29个月[33]。名为GOG240的Ⅲ期临床研究中，452例复发性宫颈癌患者随机分组，分别接受紫杉醇/顺铂或紫杉醇/拓扑替康并加用或不加用贝伐珠单抗治疗。结果显示，与单纯化疗组相比，加用贝伐珠单抗组受试者的PFS显著延长（8.2个月 vs 5.9个月，P=0.000 2），ORR显著提高（48% vs 36%，P=0.006，差异有统计学意义），OS显著延长近4个月（17.0个月 vs 13.3个月，P=0.003 5，具有临床显著性意义）[34]。NCCN指南也根据此项研究结果，推荐贝伐珠单抗联合化疗用于复发或转移性宫颈癌的一线或二线治疗。

随着世界范围内疫苗的出现及不断普及，预期宫颈癌发病率将会显著下降。但复发性及转移性宫颈癌其病情进展快，生存期短，对其的治疗，临床上除化疗外一直别无其他更好的治疗选择，长期处于瓶颈期。而贝伐珠单抗联合治疗，使得这一类癌症的诊治出现了新的转机。不过，对于贝伐珠单抗用于宫颈癌治疗的长期疗效和不良反应的管理，尚需临床长期实践及后续研究来加以证实和总结。

2.6 用于转移性乳腺癌

2007年发表于《新英格兰医学杂志》的名为E2100的临床研究报告表明，紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌（MBC），可使患者的PFS较单用紫杉醇组延长近l倍(11.4个月 vs 5.8个月，P＜0.000 1)，且不良反应未见明显增加，安全性良好[35]。2008年2月，FDA通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗+紫杉醇用于未接受化疗的Her-2阴性MBC患者的一线治疗。其后，陆续有3项临床研究结果证实了贝伐珠单抗用于MBC的疗效。2008年O' Shaughnessy 等[36]报道，对一线化疗失败的MBC患者，采用贝伐珠单抗联合化疗，可显著延长患者的PFS(7.2个月 vs 5.1个月，P=0.007 2)。

2010年Miles等[37]报道，接受低剂量或高剂量贝伐珠单抗联合多西他赛治疗的Her-2阴性MBC患者其PFS均明显长于对照组患者。2011年Robort等[38]报道，接受贝伐珠单抗联合卡培他滨或联合紫杉醇／蒽环类治疗的Her-2阴性MBC患者其PFS均明显长于单纯化疗者(8.6个月 vs 5.7个月，P=0.000 2；9.2个月 vs 8.0个月，P=0.000 1)。

为民之心是初心，一切为了群众，群众就是一切。为保障辖区居民餐桌饮食安全，2015年，江岸区食药监局摸索出农贸市场蔬菜农残检测新模式，成为全市“吃螃蟹第一人”。局党组以民为本，找准第三方检测破局破题，充分激活检测潜力，收获监管红利。

然而，上述这几项研究都未提及贝伐珠单抗可以延长受试MBC 患者的OS。FDA评价中心认为没有充分证据表明贝伐珠单抗用于乳腺癌的疗效大于其风险，并于2011年撤消了贝伐珠单抗用于乳腺癌的适应证。2014年ESMO会议上公布的一项名为TANIA的临床研究数据显示，经贝伐珠单抗一线治疗后的MBC患者，二线治疗继续使用贝伐珠单抗，可进一步改善患者的PFS（HR=0.75，P=0.006 8），中位PFS由4.2个月延长至6.3个月，且未观察到新的不良事件[39]。这也提示，贝伐珠单抗在乳腺癌治疗上的应用及疗效尚需进一步考察与研究，以逐步明确。

2.7 用于转移性肾细胞癌

在转移性肾细胞癌患者中进行的一项名为AVOREN的临床研究显示，贝伐珠单抗联合干扰素α-2a治疗较单用干扰素组明显延长患者中位PFS（10.4个月 vs 5.5个月）[40]。另一项名为CALGB 90206的临床研究也发现，接受贝伐珠单抗联合干扰素治疗的转移性肾细胞癌患者其中位PFS较干扰素单用组患者明显延长（8.4个月vs 4.9个月）[41]。而且，这两项研究中的贝伐珠单抗联用组受试者的OS均有所延长，但差异均尚未达到统计学意义。基于此两项研究结果，贝伐珠单抗也被FDA批准用于转移性肾细胞癌的治疗。

由于具有独特的作用机制，贝伐珠单抗对不同类型肿瘤的血管生成环节均有可能发挥抑制作用。其用于其他肿瘤如黑色素瘤等的适应证也已进入临床试验，确切的疗效有待进一步证实。

3 贝伐珠单抗用于肿瘤治疗的时机与疗效差异

研究表明，贝伐珠单抗用于mCRC的术后辅助治疗无明显疗效。Ⅲ期结肠癌患者术后，应用贝伐珠单抗辅助化疗治疗，结果，患者的PFS或OS均无明显延长。因此，贝伐珠单抗不推荐应用于结直肠癌患者的术后辅助治疗[42]。

另外，贝伐珠单抗用于复发性卵巢癌治疗时，当患者病情进展后，能否继续使用贝伐珠单抗治疗，也有研究进行了探索。结果表明，接受贝伐珠单抗治疗后复发的卵巢癌患者在随后的第2个疗程中，与不继续接受贝伐单抗相比，继续贝伐单抗加化疗治疗的患者其PFS延长了，但OS未见差异[43]。

虽然FDA在2008年批准贝伐珠单抗用于治疗乳腺癌，但2011年11月18日又撤销了此项批准。原因是尽管有证据表明贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌能使其进展放缓，但是没有证据证明它能延长患者生命或改善患者生活质量。

4 贝伐珠单抗的不良反应及防治

由于VEGF在正常组织的生理活动中也发挥着重要作用，因此，应用贝伐珠单抗抑制VEGF，同样也会导致一些特有的不良反应发生，如蛋白尿、黏膜出血(主要是鼻腔)、高血压等是常见的不良反应，大多数情况下是轻微和自限性的，对症处理即可。但是，消化道穿孔(gastrointestinal perforation, GIP)和血栓则是较为严重的不良反应，必须给予高度重视。

4.1 高血压

新发高血压和高血压加重是贝伐珠单抗治疗过程中最常见的不良反应。在一些随机对照临床试验中，贝伐珠单抗受试者的新发高血压发生率为3%～14%，而对照组的发生率仅为0%～2%[44]。贝伐珠单抗诱发高血压的可能机制包括：抑制一氧化氮（NO）生成以及导致微动脉和小血管数量减少。常用降压药如血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂和利尿剂，对于控制贝伐珠单抗诱导的高血压，是非常有效的。

4.2 蛋白尿

接受贝伐珠单抗治疗的患者中，出现蛋白尿比较常见，但是3～4级蛋白尿的发生率极低，仅有约1%[45]。荟萃分析提示，低剂量(2.5～7.5 mg·kg-1)与高剂量(10～15 mg·kg-1)贝伐珠单抗导致蛋白尿发生的相对风险度(RR)分别为1.4和2.2[46]，其可能机制是抑制VEGF而导致肾小球滤过屏障受损。尿蛋白／尿肌酐比值(urinary protein and creatinine levels，UPCR)是监测24 h尿蛋白排泄水平的有效指标[47]，其值为1时，表示24 h尿蛋白排泄为1 g。

4.3 消化道穿孔

研究发现，贝伐珠单抗单独使用时所致GIP的发生率为0%～11%，而与细胞毒性化疗药物联用时的GIP发生率则为0%～9%[48]。贝伐珠单抗导致GIP的具体原因尚不清楚，可能与抑制VEGF而导致肠管组织血液供应障碍及肿瘤缺血坏死有关。一项荟萃分析汇总了68例应用贝伐珠单抗治疗的患者和195例接受无贝伐珠单抗的细胞毒性化疗药物治疗的患者，结果发现，这两组接受治疗的患者其GIP发生率相近，分别为7.2%和6.5%；接受贝伐珠单抗治疗的患者其GIP多发生在小肠，而化疗组患者其GIP多发生在结肠，提示这两组患者发生GIP的解剖和病理生理基础不同[49]。抗血管形成治疗中所致微小穿孔愈合不良，可能是贝伐珠单抗诱导小肠穿孔的原因，而化疗时，则可能是在肿瘤本身导致的肠梗阻基础上而引起GIP。GIP发生的潜在危险因素包括既往化疗次数、CT影像上显现的肠管增厚、肠梗阻、肠道手术史和直肠阴道结节等[50]。尽管贝伐珠单抗诱导GIP发生的概率不高，但是与此相关的病死率却较高，一项荟萃分析显示，GIP导致的病死率可高达21.7%[51]。因此，临床上及早发现GIP发生的危险因素，有助于减少其发生率。

4.4 血栓

与单用化疗药物相比，化疗联合贝伐珠单抗治疗，会使患者动脉血栓的发生率增加，且可能因此致命。动脉血栓事件包括脑梗死、短暂性脑缺血发作(TIA)、心肌梗死和心绞痛，其危险因素包括年龄超过65岁和有动脉血栓史[52]。

4.5 非胃肠道瘘管形成

在贝伐珠单抗治疗过程中，患者有时还会发生胃肠外瘘、甚至致命性瘘，如气管食管瘘、支气管胸膜瘘、胆管瘘及阴道膀胱瘘，其发生率小于0.3%，且多发生于用药后的6个月内；如果有内脏瘘形成，应终生禁用贝伐珠单抗[53]。

4.6 其他

手术患者接受贝伐珠单抗治疗时，可能出现手术创口裂开现象，且由于贝伐珠单抗有较长的半衰期，故在手术前、后至少28 d之内不应使用贝伐珠单抗[54]。贝伐珠单抗的其他罕见不良反应包括可逆性后部白质脑病综合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS)，其可通过磁共振成像（MRI）检查协助诊断。

贝伐珠单抗的不良反应有时非常严重甚至威胁生命，因此，在决定是否应用贝伐珠单抗治疗时，要充分考虑到药物不良反应，权衡其治疗效果与所致不良事件严重程度的利弊，从而制定出患者的个体化治疗方案。同时，在进行临床决策时，还需考虑治疗目标(姑息或者治愈)、潜在可供选择的治疗方案、治疗成本、患者生命质量等多方面的综合因素，以作出科学、合理的治疗判断[10]。

5 结语

综上所述，贝伐珠单抗在针对不同肿瘤及晚期肿瘤治疗的多项临床试验中，均显现出很好的疗效，能显著改善患者的PFS或OS。然而，在某些肿瘤的不同治疗时期，贝伐珠单抗的使用也被证实并无显著疗效。所以，总体来说，贝伐珠单抗对肿瘤的治疗是一个很好的补充，但在临床应用中，应充分考虑患者自身、病情以及治疗情况等3个方面，综合患者的个体化信息，选择贝伐珠单抗治疗的适宜与有效人群，并应考虑用药过程中的不良反应，使患者在这一VEGF抑制剂的临床应用中能够收获最大效益。

[1]Baluk P, Hashizume H, McDonald D M.Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer[J].Curr Opin Genet Dev, 2005, 15(1):102-111.

[2]Pavlidis E T, Pavlidis T E.Role of bevacizumab in colorectal cancer growth and its adverse effects: a review[J].World J Gastroenterol, 2013,19(31): 5051-5060.

[3]Gu Y, Zhang M, Li G H, et al.Diagnostic values of vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor for benign and malignant hydrothorax[J].Chin Med J (Engl), 2015, 128(3): 305-309.

[4]Ferrara N, Hillan K J, Gerber H P, et al.Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer[J].Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(5): 391-400.

[5]Datta M, Via L E, Kamoun W S, et al.Anti-vascular endothelial growth factor treatment normalizes tuberculosis granuloma vasculature and improves small molecule delivery[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2015,112(6): 1827-1832.

[6]Luczyńska E, Gasińska A, Wilk W.Microvessel density and expression of vascular endothelial growth factor in clinically localized prostate cancer[J].Pol J Pathol, 2013, 64(1): 33-38.

[7]Tas A, Ilhan A, Yolcu U, et al.Bevacizumab treatment for acute branch retinal vgein occlusion accompanied by subretinal hemorrhage[J].Curr Eye Res, 2015, 40(7): 757.

[8]Kong L, Bhatt A R, Demny A B, et al.Pharmacokinetics of bevacizumab and its effects on serum VEGF and IGF-1 in infants with retinopathy of prematurity[J].Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015, 56(2): 956-961.

[9]Wildiers H, Guetens G, De Boeck G, et al.Effect of antivascular endothelial growth factor treatment on the intratumoral uptake of CPT-11[J].Br J Cancer, 2003, 88(12): 1979-1986.

[10]Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al.Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med, 2004, 350(23): 2335-2342.

[11]Cohen M H, Gootenberg J, Keegan P, et al.FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as secondline treatment of colorectal cancer[J].Oncologist, 2007, 12(3): 356-361.

[12]Allegra C J, Yothers G, O’Connell M J, et al.Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08[J].J Clin Oncol, 2011, 29(1): 11-16.

[13]Giantonio B J, Catalano P J, Meropol N J, et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fl uorouracil, and leucovorin (FOLFOX4)for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200[J].J Clin Oncol,2007, 25(12): 1539-1544.

[14]Wakuda K, Takahashi T.Anti-angiogenic agents of lung cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho, 2014, 41(2): 162-171.

[15]Shaw A T, Yeap B Y, Solomon B J, et al.Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis[J].Lancet Oncol,2011, 12(11): 1004-1012.

[16]Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al.Overall survival with cisplatingemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL)[J].Ann Oncol, 2010, 21(9): 1804-1809.

[17]Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al.BEYOND: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol, 2015, 33(19): 2197-2204.

[18]OnislIi M, Ichikawa T, Kurozumi K, et al.Angiogenesis and invasion in glioma[J].Brain Tumor Pathol, 201l, 28(1): 13-24.

[19]Maimi F, Del Basso De Caco M, Sieiliano A, et al.Expression of growth factors in brain tumor: correlation with tumor grade, recurrence and survival[J].Clin Neumpathol, 2010, 29(2): 109-114.

[20]Hacibekiroglu I, Kodaz H, Erdogan B, et al.Single-agent bevacizumab is an effective treatment in recurrent glioblastoma[J].Med Oncol, 2015,32(2): 460.

[21]Castro B A, Aghi M K.Bevacizumab for glioblastoma: current indications, surgical implications, and future directions[J].Neurosurg Focus, 2014, 37(6): E9.

[22]Friedman H S, Prados M D, Wen P Y, et al.Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma[J].J Clin Oncol,2009, 28(27): 4733-4740.

[23]Gilbert R, Wang M, Aldape K, et al.RTOG 0625: a phase II study of bevacizumab with irinotecan in recurrent glioblastoma (GBM) [J].J Clin Oncol, 2009, 27(15s): abstr2011.

[24]Chinot O L, Wick W, Mason W, et al.Bevacizumab plus radiotherapytemozolomide for newly diagnosed glioblastoma[J].N Engl J Med,2014, 370(8): 709-722

[25]van Linde M E, Verhoeff J J, Richel D J, et al.Bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme[J].Oncologist, 2015, 20(2):107-108.

[26]Stupp R, Hegi M E, Mason W P, et al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase m study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J].Lancet Oncol, 2009, 10(5): 459-466.

[27]Pichler J, Marosi C.Drug therapy of patients with recurrent glioblastoma: is there any evidence?[J].Wien Med Wochenschr, 2011,161(1/2): 26-31.

[28]Gareia A A, Hirte H, Fleming G, et al.Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral eyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the california, chicago, and princess margaret hospital phase II consortia[J].J Clin Oncol, 2008, 26(1): 76-82.

[29]Burger R A, Brady M F, Bookman M A, et al.Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer[J].N Engl J Med, 2011, 365(26): 2473-2483.

[30]Perren T J, Swart A M, P fi sterer J, et al.A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer[J].N Engl J Med, 2011, 365(26): 2484-2496.

[31]Aghajanian C, Blank S V, Goff B A, et al.OCEANS: a randomized,double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer[J].J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2039-2045.

[32]Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al.Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: the AURELIA open-label randomized phase III trial[J].J Clin Oncol, 2014,32(13): 1302-1308.

[33]Monk B J, Sill M W, Burger R A, et al.Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study[J].J Clin Oncol, 2009,27(7): 1069-1074.

[34]Tewari K S, Sill M W, Long H J 3rd, et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer[J].N Engl J Med, 2014,370(8): 734-743.

[35]Miller K, Wang M, Gralow J, et al.Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer[J].N Engl J Med, 2007,57(26): 2666-2676.

[36]O'Shaughnessy J A, Brufsky A M.RIBBON 1 and RIBBON 2: phase III trials of bevacizumab with standard chemotherapy for metastatic breast cancer[J].Clin Breast Cancer, 2008, 8(4): 370-373.

[37]Miles D W, Chan A, Dirix L Y, et al.Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the firstline treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol, 2010, 28(20): 3239-3247.

[38]Robert N J, Diras V, Glaspy J, et al.RIBBON-1: randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol, 2011, 29(10): 1252-1260.

[39]von Minckwitz G, Puglisi F, Cortes J, et al.Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as second-line treatment for patients with HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy(TANIA): an open-label, randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2014, 15(11): 1269-1278

[40]Eseudier B, Bellmunt J, Négrier S, et al.PhaseIII trial of bevacizumab plus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma(AVOREN): final analysis of overall survival[J].J Clin Oncol, 2010,28(13): 2144-2150.

[41]Rini B I, Halabi S, Rosenberg J E, et al.Bevacizumab plus interferonalpha versus interferon-alpha monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: results of overall survival for CALGB 90206[J].J Clin Oncol, 20l0, 28(13): 2137-2143.

[42]Seymour M T.Adjuvant bevacizumab in colon cancer: where did we go wrong?[J].Lancet Oncol, 2012, 13(12): 1176-1177.

[43]Backes F J, Richardson D L, McCann G A, et al.Should bevacizumab be continued after progression on bevacizumab in recurrent ovarian cancer?[J].Int J Gynecol Cancer, 2013, 23(5): 833-838.

[44]Sandier A, Gray R, Perry M C, et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med, 2006,355(24): 2542-2550.

[45]Hochster H S, Hart L L, Ramanathan R K, et al.Safety and ef fi cacy of oxaliplatin and fl uoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-1ine treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study[J].J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3523-3529.

[46]Zhu X, Wu S, Dabut W L, et al.Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab, fin antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis[J].Am J Kidney Dis, 2007,49(2): 186-193.

[47]Izzedine H, Massard C, Spano J P, et al.VEGF signaling inhibitioninduced proteinuria: mechanisms, signi fi cance and management[J].Eur J Cancer, 2010, 46(2): 439-448.

[48]Wright J D, Secord A A, Numnum T M, et al.A multi-institutional evaluation of factors predictive of toxicity and ef fi cacy of bevaeizumab for recurrent ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer, 2008, 18(3): 400-406.

[49]Sfakianos G P, Numnum T M, Halverson C B, et al.The risk of gastrointestinal perforation and/or fistula in patients with recurrent ovarian cancer receiving bevacizumab compared to standard chemotherapy: a retrospective cohort study[J].Gynecol Oncol, 2009,114(3): 424-426.

[50]Richardson D L, Backes F J, Hurt J D, et al.Which factors predict bowel complications in patients with recurrent epithelial ovarian cancer being treated with bevacizumab?[J].Gynecol Oncol, 2010, 118(1): 47-51.

[51]Hapani S, Chu D, Wu S.Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis[J].Lancet Oncol,2009, 10(6): 559-568.

[52]Akun E, Okutur K, Seber S, et al.Safety and tolerability of first-line bevacizumab in metastatic colorectal cancer[J].J BUON, 2012, 17(4):669-676.

[53]Schreiber J, Waldburg N.Bronchoesophageal fistula and fatal hemoptysis after bevacizumab-containing chemotherapy without radiation in lung cancer[J].J Clin Oncol, 2012, 30(32): e324.

[54]Scappaticci F A, Fehrenbacher L, Cartwright T, et al.Surgical wound healing complications in metastatic eolorectal cancer patients treated with bevaeizumab[J].J Surg Oncol, 2005, 91(3): 173-180.

Research Progress of Bevacizumab in Tumor Therapy

ZHOU Zhenxing1, SONG Junmin1, CHEN Jihua1, WU Qiang2

(1.Roche Pharmaceutical Co.Ltd., Shanghai 201203, China; 2.Department of Gynecologic Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Af fi liated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China)

Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody that suppresses tumor growth by inhibiting vascular endothelial growth factor and angiogenesis.It has been used widely in the treatment of several tumors, such as colorectal, lung and ovarian cancers, especially in combination of basic chemotherapy, which has been proved to signi fi cantly improve response rate, progression-free survival and overall survival.The antitumor mechanism, application in the treatment of tumors, timing of intervention and the difference of ef fi cacy as well as adverse reactions and their prevention and control for bevacizumab were reviewed.

bevacizumab; monoclonal antibody; angiogenesis; antitumor activity; progression-free survival; overall survival

R979.19

A

1001-5094（2015）07-0525-08

接受日期：2015-06-17

*通讯作者：吴强，主任医师，教授；

研究方向：妇科恶性肿瘤的综合治疗；

Tel：025-83284670；E-mail：qiangw88@126.com