病毒感染与小儿肠套叠病因的关系

余溪洋(综述),徐　兵(审校)

(安徽医科大学附属省立医院儿外科，合肥 230001)

病毒感染与小儿肠套叠病因的关系

余溪洋△(综述),徐兵※(审校)

(安徽医科大学附属省立医院儿外科，合肥 230001)

肠套叠是婴幼儿期引起肠梗阻最常见的原因，多由回肠经过回盲部套入结肠而阻塞肠管。本病主要发生于4～10个月的儿童[1]，其具体发病原因及机制到目前为止尚不完全清楚，一般认为原发性肠套叠与饮食改变、解剖因素、病毒感染、肠道痉挛和免疫反应等有关。这些因素常引起患儿回盲部解剖位置、形态和功能发生改变(如淋巴结肿大、肠壁增厚、炎症、痉挛、水肿)，导致肠功能紊乱，持续性痉挛的肠管环肌失去节律性致蠕动异常而诱发肠套叠[2]。病毒感染学说一直倍受关注，现就一些与肠套叠发病相关的热门病毒综述如下。

1轮状病毒

轮状病毒属于RNA基因组片段病毒，我国轮状病毒G血清型主要以G3为主，轮状病毒P基因型则是以P8优势株[3]。早在20世纪70年代，Konno等[4]从肠套叠患儿粪便中检测出轮状病毒，并认为轮状病毒感染与肠套叠可能存在联系。Robinson等[5]采用分组对照方法测量婴幼儿的回肠壁厚度和肠系膜淋巴结大小后发现轮状病毒感染期间患儿末端回肠壁增厚和系膜淋巴结肿大，提示轮状病毒感染可能引起肠套叠。国内学者张健等[6]用酶联免疫吸附测定试验及聚丙烯酰胺凝胶电泳等病毒学方法显示，80例肠套叠患儿中轮状病毒感染24例，检出率为30%，认为轮状病毒感染导致腹泻时较易引起肠套叠的发生。然而赵长安等[7]对150例儿童分组行粪便轮状病毒检测(72例明确诊断为肠套叠，78例为健康儿童)，结果显示肠套叠组聚丙烯酰胺凝胶电泳检测均为阴性，健康儿童组中发现1例感染轮状病毒。两组之间的差异无统计学意义，认为轮状病毒的感染具有显著的季节性特点，其并不能引起小儿原发性肠套叠的发生。所以感染轮状病毒是否在婴幼儿原发性肠套叠发病中起作用，目前仍存在争论。

近年来，轮状病毒疫苗的开发及利用对预防婴幼儿肠套叠发生的作用受到很大关注。接种轮状病毒疫苗被认为可诱发婴幼儿原发性肠叠的发生，疫苗的研发与应用曾一度受到影响。现存的轮状病毒疫苗有触发婴幼儿原发性发肠套叠的可能性，发生率约为1/10 000，这与口服3剂次疫苗的第1剂次有关，并且在>3个月龄的婴儿中危险性最大[8]。Carlin等[9]采用大量自身对照和病例对照研究发现在接种RV1、Rotarix、RV5、RotaTeq等常用疫苗1～7 d后可增加肠套叠发生的危险性，约10万剂次就有额外增加的6例肠套叠患儿，认为尽管接种疫苗有增加肠套叠发病的风险，但总体来说利大于弊，因为每年都会减少约6500次因患肠套叠而引起的住院次数。Weintraub等[10]和Yih等[11]通过大量对比研究发现，每接种免疫10万剂次约额外增加1～5例肠套叠病例，而能减少53 000～170 000次住院或门诊量，结果证实接种轮状病毒疫苗对预防肠套叠是大有裨益的。目前为止，研究已经确定接种轮状病毒疫苗引起肠套叠的风险是比较低的，疫苗现在已经在全球中高收入的45个国家开始应用，亚非一些国家在未来的3～5年也将推广[12-14]。接种轮状病毒疫苗后引发肠套叠的致病机制也没有完全合理的说明，需要继续关注肠套叠基础发病率及流行病学研究，不断评估轮状病毒疫苗的安全性及实用性。世界卫生组织认为轮状病毒疫苗应纳入所有国家的免疫计划并优先考虑，若接种疫苗后有严重过敏反应或者有较重免疫缺陷的患儿则不能接种疫苗,如果有肠套叠或肠畸形以及急性严重疾病病史的儿童，接种时应引起高度警惕[8]。

2腺病毒

腺病毒是一种与多种疾病相关的病毒，人类腺病毒在共同生物学、形态学、遗传特性上划分为6种(A～F)[15]。目前公认腺病毒感染可能是原发性肠套叠的病因之一， 而腺病毒感染后肠系膜淋巴结肿大和肠壁水肿，可能是感染后发生肠套叠的病理基础[7]。国内外学者对于感染腺病毒后诱发小儿肠套叠的研究结论持支持态度。早在20世纪60年代，Bell和 Steyn[16]从肠套叠患儿肿大的肠系膜淋巴结检测出腺病毒(11例/17例)，健康对照组检出率较低，认为儿童肠套叠与腺病毒感染关系密切。Guarner等[15]用免疫组织化学的方法在12例肠套叠患儿标本的肠上皮细胞中检测到4例有腺病毒感染(33%)，得出C型腺病毒在发生肠套叠中起主要作用的结论。Arbizu等[17]在肠套叠患儿坏死的肠黏膜上皮发现腺病毒包涵体，提示腺病毒感染在肠套叠的发展中起到一定作用。Bines等[18]研究原发性肠套叠患病率在越南和澳大利亚中的差异时发现非肠道腺病毒(主要为C型)在肠套叠的发生、发展中起重要的作用，两国肠套叠患儿分为两组，分别检测粪便中腺病毒C型，在越南为34%，比值比OR为8.2，澳大利亚为40%，OR为44。Okimoto等[19]在其分组研究中从71例肠套叠患儿粪便中检测出腺病毒56例(78.9%)，认为腺病毒血清1、2、3、5、6、31、40、41型(B亚类和C亚类)在发病中起关键作用，同时其还发现这些类型病毒在2岁以上孩子肠套叠的发病中扮演重要角色。

3肠道病毒

肠道病毒属无包膜单链微小RNA病毒，是由脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、新型肠道病毒及其亚型等70余型病毒组成的一大类病毒，可引起包括脊髓灰质炎在内的多种疾病，并被认为是病毒性心肌炎的重要病原体[20]。关于肠道病毒感染是否与婴幼儿肠套叠的病因密切相关，国内外学者也做了不少研究，但到目前为止仍没有统一的定论。20世纪90年代初期，步星耀和金百祥[21]采用逆转录聚合酶链反应分别对原发性肠套叠患儿和健康小儿的粪便标本进行肠道病毒RNA检测，81例4岁以下原发性肠套叠患儿阳性率37%(30/81)，明显高于健康儿童11.1%的肠道病毒携带率，提示肠道病毒感染可能是部分原发性肠套叠的病因之一。Moral等[22]也在确诊的530例肠道病毒感染的患儿中发现25例肠套叠，并且也成功地分离出了肠道病毒。

目前没有可靠的证据显示脊髓灰质炎病毒能引起肠套叠，研究者偶尔能从肠套叠患儿粪便中分离脊髓灰质炎病毒。口服脊髓灰质炎疫苗与肠套叠的关系也曾引起人们的注意，Cameron等[23]通过自身对照研究检查了24个可能出现肠套叠发病的危险期，发现接种疫苗后肠套叠的发病率相对持平，认为即使各剂量单独考虑也没有证据表明口服脊髓灰质炎疫苗和肠套叠之间有紧密关联。早在20世纪90年代，Calic等[24]通过回顾对照研究肠套叠患儿的粪便病毒分离，结果显示柯萨奇病毒与急性肠套叠之间并无相关性。我国学者李焕等[25]检验36例原发性肠套叠患儿血清中柯萨奇病毒IgM，结果显示36例中无柯萨奇病毒IgM阳性或弱阳性病例，认为柯萨奇病毒与小儿原发性肠套叠的发生可能无明确相关性。

4疱疹病毒

疱疹病毒是一群中等大小的双股DNA病毒，有100个以上成员，根据其理化性质分α、β、γ三个亚科，主要有人类疱疹病毒(human herpesvirus，HHV)、EB病毒(Epstein-barr virus)、巨细胞病毒等，能引起消化系统、呼吸系统、中枢神经系统疾病。关于疱疹病毒感染与婴幼儿肠套叠之间的研究不是很多，Hsu等[26]通过病毒培养及血清学检查等方法检测肠套叠患儿疱疹病毒感染淋巴细胞时发现9%(4/43)患儿感染HHV-6，12%(5/43)感染HHV-7，5%(2/43)感染EB病毒，从而得出HHV-6和HHV-7感染与肠套叠的发病存在联系的结论。近来Lappalainen等[27]将原发性肠套叠患儿与健康患儿做分组对照研究，用聚合酶链反应的方法分别检测血液、粪便、咽拭子、肠系膜淋巴结。在53例肠套叠患儿中分离出腺病毒感染者25例(47%)，HHV-6感染者24例(45%)，巨细胞病毒感染7例(13%)，50份血标本HHV-6阳性率为44%，经过统计学分析，认为HHV-6与腺病毒合并感染对肠套叠的发病起重要作用(P=0.004，OR=12.1，95%CI2.2～66.5)。

5星状病毒

近年来人类星状病毒感染与肠套叠的关系受到关注。星状病毒是星状病毒科单股正链RNA病毒，是一种感染哺乳类及鸟类的病毒，是近几年婴幼儿群体中新发现的微小RNA星状病毒，易造成群体感染及大规模流行。分子流行病学研究显示，人星状病毒在我国的婴幼儿群体中的感染较为普遍，人星状病毒主要引起腹泻、下腹痛等症状，同时也可引起免疫缺陷儿童的病毒血症及大脑炎，造成医源性致死性感染[28]。Lee等[29]报道在肠套叠患儿病例中检测到星状病毒(排除其他感染情况)，显示出肠套叠与星状病毒可能存在联系。Aminu等[30]用酶免疫法及逆转录聚合酶链反应的方法在 6例肠套叠患儿粪便样本中检测出3例星状病毒感染，并建议今后在研究病毒感染与肠套叠关系时应给予星状病毒足够的重视。目前关于星状病毒与肠套叠之间关系尚缺少大量对照研究，仍需国内外学者进一步深入研究。

6诺如病毒

诺如病毒是杯状病毒科单股正链小RNA病毒，无包膜，直径27～40 nm，外壳是由180个同一种外壳蛋白组成的90个二聚体构成，主要引起婴幼儿急性腹泻[31]。诺如病毒引起肠套叠的报道不多，在Lee等[29]和Okimoto等[19]研究中，115例肠套叠患儿检测到8例排泄诺如病毒，认为其可能参与引发肠套叠的发病。有研究认为将诺如病毒颗粒和轮状病毒VP6蛋白作为幼儿急性肠炎联合疫苗，对预防诺如病毒和轮状病毒肠炎引起的肠套叠有积极作用[32]。

7结语

总之，病毒感染在儿童原发性肠套叠中扮演重要角色。近年来，随着国内外学者对儿童肠套叠研究的深入，一些新的病毒不断被发现，它们在儿童肠套叠的发生、发展中起一定作用，但仍不能解释所有临床现象，所以确切的发病机制还有待学者通过大量临床及基础的研究来确定。新方法、新病毒不断发现、深入研究，必然会给儿童肠套叠预防及治疗带来新的变化。

参考文献

[1]Bines JE,Ivanoff B.Acute intussusception in infants and children:incidence,clinical presentation,and management:a global perspective[M].Geneva:WHO,2002:1-98.

[2]刘玉献,徐步存.小儿肠套叠47例临床治疗分析[J].河南外科学杂志,2013,19(5):90-91.

[3]张丽杰,方安.中国婴幼儿轮状病毒腹泻的流行病学和疾病负担研究进展[J].中国计划免疫,2007,13(2):186-191.

[4]Konno T,Suzuki H,Kutsuzawa T,etal.Human rotavirus infection in infants and young children with intussusception[J].J Med Virol,1978,2(3):265-269.

[5]Robinson CG,Schulman MH,Zhu Y,etal.Evaluation of anatomic changes in young children with natural rotavirus infection:is intussusception biologically plausible?[J].J Infect Dis,2004,189(8):1382-1387.

[6]张健,戴文献,黄永,等.婴幼儿腹泻病并发肠套叠90例回顾性分析[J].中国中西医结合儿科学,2010,2(5):445-446.

[7]赵长安,周红,李仲智,等.轮状病毒感染与小儿原发性肠套叠关系探讨[J].中国基层医药,2005,12(7):769-770.

[8]Steele AD,Patel M,Parashar UD,etal.Rotavirus vaccines for infants in developing countries in Africa and Asia:considerations from a World health organization-sponsored consultation[J].J Infect Dis,2009,200 Suppl 1:S63-69.

[9]Carlin JB,Macartney KK,Lee KJ,etal.Intussusception risk and disease prevention associated with rotavirus vaccines in Australia′s national immunization program[J].Clin Infect Dis,2013,57(10):1427-1434.

[10]Weintraub ES,Baggs J,Duffy J,etal.Risk of intussusception after monovalent rotavirus vaccination[J].N Engl J Med,2014,370(6):513-519.

[11]Yih WK,Lieu TA,Kulldorff M,etal.Intussusception risk after rotavirus vaccination in US infants[J].N Engl J Med,2014,370(6):503-512.

[12]Patel MM,Sato HK,Flannery B,etal.Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil[J].N Engl J Med,2011,364(24):2283-2292.

[13]Buttery JP,Danchin MH,Lee KJ,etal.Intussusception following rotavirus vaccine administration:post-marketing surveillance in the National Immunization Program in Australia[J].Vaccine,2011,29(16):3061-3066.

[14]Patel MM,Glass R,Desai R,etal.Fulfilling the promise of rotavirus vaccines:how far have we come since licensure?[J].Lancet Infect Dis,2012,12(7):561-570.

[15]Guarner J,de Leon-Bojorge B,Lopez-Corella E,etal.Intestinal intussusception associated with adenovirus infection in Mexican children[J].Am J Clin Pathol,2003,120(6):845-850.

[16]Bell TM,Steyn JH.Viruses in lymph nodes of children with mesenteric adenitis and intussusception[J].Br Med J,1962,2(5306):700-702.

[17]Arbizu RA,Aljomah G,Kozielski R,etal.Intussusception associated with adenovirus[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2014，59(5):e41.

[18]Bines JE,Liem NT,Justice FA,etal.Risk factors for intussusception in infants in Vietnam and Australia:adenovirus implicated,but not rotavirus[J].J Pediatr,2006,149(4):452-460.

[19]Okimoto S,Hyodo S,Yamamoto M,etal.Association of viral isolates from stool samples with intussusception in children[J].Int J Infect Dis,2011,15(9):e641-645.

[20]赵长安,周红,李仲智,等.肠道病毒感染在小儿原发性肠套叠发病中的作用[J].中国妇幼卫生杂志,2011,2(2):64-66.

[21]步星耀,金百祥.小儿肠套叠与肠道病毒感染[J].中华小儿外科杂志,1995,16(6):346-348.

[22]Moral GL,Rubio Calduch EM,Broto EP,etal.Enteroviral infections in children:clinical and epidemiological findings in 530 patients (1984-1991)[J].An Esp Pediatr,1993,39(6):521-527.

[23]Cameron JC,Walsh D,Finlayson AR,etal.oral polio vaccine and intussusception:a data linkage study using records for vaccination and hospitalization[J].Am J Epidemiol,2006,163(6):528-533.

[25]李焕,刘国庆,谭汝宏,等.原发性肠套叠患儿血清柯萨奇病毒IgM检测结果分析[J].临床小儿外科杂志,2007,6(4):43-44.

[26]Hsu HY,Kao CL,Huang LM,etal.Viral etiology of intussusception in Taiwanese childhood[J].Pediatr Infect Dis J,1998,17(10):893-898.

[27]Lappalainen S,Ylitalo S,Arola A,etal.Simultaneous presence of human herpesvirus 6 and adenovirus infections in intestinal intussusception of young children[J].Acta Paediatr,2012,101(6):663-670.

[28]赵微,牛科,赵健,等.人星状病毒非结构蛋白C末端nsPla/4 蛋白6种删除突变的构建与表达分析[J].病毒学报,2013,29(5):549-554.

[29]Lee YW,Yang SI,Kim JM,etal．Clinical features and role of viral isolates from stool samples of intussuception in children[J].Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr,2013,16(3):162-170.

[30]Aminu M,Ameh EA,Geyer A,etal.Role of astrovirus in intussusception in Nigerian infants[J].J Trop Pediatr,2009,55(3):192-194.

[31]李红梅.诺如病毒研究进展[J].华夏医学,2013,26(4):856-859.

[32]Blazevic V,Lappalainen S,Nurminen K,etal.Norovirus VLPs and rotavirus VP6 protein as combined vaccine for childhood gastroenteritis[J].Vaccine, 2011,29(45):8126-8133.

摘要：肠套叠主要发生在婴幼儿，成人并不常见。该疾病一旦发生通常发展较快，严重时可导致肠管坏死、中毒性休克，若不及时处理治疗可导致患儿死亡。关于婴幼儿肠套叠的发病原因和机制至今仍不明确，国内外很多学者分别提出了各种学说来解释肠套叠的发病原因，如病毒感染学说、肠道痉挛学说等，并且也都积极用试验来进一步佐证。近年来病毒感染与肠套叠之间联系的研究逐渐受到关注。

关键词：肠套叠；病毒；感染；病因学

Relationship between Viral Infection and Pathogenesis of Intussusception in ChildrenYUXi-yang，XUBing.(DepartmentofPediatricSurgery，theAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230001，China)

Abstract：Intussusception occurs mainly in infants and young children,rarely in adults.Once the disease occurs,it usually develops quickly,and may lead to intestinal necrosis，toxic shock in severe cases,which may even lead to death if no prompt treatment is given.Various theories have been proposed to explain the etiology of intussusception,such as theory of virus infection,theory of intestinal cramps,etc.,which are also actively proved by trials.Studies of the link between virus infection and intussusception have gradually been brought to attention in recent years.

Key words:Intussusception； Virus； Infection； Etiology

收稿日期：2014-10-15修回日期：2014-12-26编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.027

中图分类号:R726.56

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2762-03